一线依鲁替尼/维奈托克在 CLL 中提供了高检测不到的 MRD

　　根据 II 期 CAPTIVATE MRD 队列的研究结果，一线依鲁替尼 (Imbruvica) 加维奈托克(Venclexta) 在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的外周血和骨髓中提供了高检测不到的微小残留病 (uMRD) 发生率在 ASH 年会上提交的试验。

　　全口服、每日一次、无化疗方案导致外周血 uMRD 率为 75%，骨髓 uMRD 率为 72%。

　　“这些出色的结果证实了临床前研究中显示的协同作用，”主要研究作者康斯坦丁 S. Tam，MBBS，医学博士，血液学家和疾病组负责人，低级别淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，在会议期间的一次演讲中说。“由于不良事件 (AE) 导致的低停药率，该组合的有利 [安全] 特性-5% 的患者因 AE 而不得不停药-并且 [事实] 90% 的患者完成了预期的治疗，确实强调了这种治疗是 [这些患者] 的可行选择。”

　　在国际、多队列、II 期 CAPTIVATE 试验 (NCT02910583) 中，研究人员招募了 164 名需要根据慢性淋巴细胞白血病国际研讨会标准进行治疗的初治 CLL 患者。患者必须小于 70 岁并且 ECOG 体能状态为 0 到 1。

　　依鲁替尼最初在导入阶段单独给药，前 3 个周期每天 420 毫克。在这个阶段之后，加入维奈托克并最终增加到每天 400 毫克的剂量。MRD 定义为联合治疗 6 个周期后外周血中通过流式细胞术检测 <0.01% CLL 细胞，并在依鲁替尼加维奈托克12 个周期后再次通过骨髓测量。在 2019 年 ASH 年会上公布的数据来自双盲 CAPTIVATE-MRD 队列的预随机化阶段。

　　尚无法获得 MRD 指导的试验随机化阶段的结果。在此阶段，患者按 1:1 随机接受依鲁替尼或安慰剂(未检测到 MRD)或依鲁替尼或依鲁替尼/venetoclax(可检测到 MRD)。将在单独的固定持续时间队列(n = 159)中评估 12 个周期的依鲁替尼联合维奈托克的限时治疗。

　　在ASH 年会上公布的数据中，结果显示，在 3 个周期的依鲁替尼导入后，76% 的高危患者避免了因肿瘤溶解综合征 (TLS) 住院。在基线 TLS 风险较高的患者中，90% 的患者变为中或低风险，74% 的患者在开始使用维奈托克时未住院。此外，Tam 指出，中低 TLS 风险的患者没有成为高危患者

　　5 名患者在开始使用维奈托克前停用依鲁替尼;4 个是因为 AE，1 个是因为 Richter 的转变。7 名患者因 AE(n = 4)以及疾病进展、患者退出和研究者决定(各 n = 1)而停止联合治疗。90% 的患者(n = 152)完成了伊布替尼/维奈托克联合治疗的所有 12 个周期，中位治疗持续时间为 14.7 个月(范围，0.5-19.9)和 12 个月(范围，0.8-12.7)，伊布替尼 和维奈托克。没有患者死亡。

　　在外周血 (n = 163) 和骨髓 (n = 155) 中评估了 uMRD。结果还显示，在第 16 周期外周血中检测不到 MRD 且骨髓样本匹配的患者中，93% 的外周血和骨髓中均存在 uMRD。

　　在意向治疗人群(n = 164)中，外周血和骨髓中分别有 74% 和 68% 的患者达到 uMRD，联合治疗周期≤12 个。

　　Tam 表示，在 MRD 可评估的患者中，随着时间的推移，uMRD 的高发生率持续存在。“重要的是要注意，无论不良临床特征如何，都实现了高 [uMRD] 率，包括那些具有 del17p、TP53 异常的那些、在 IGHV 状态下未突变的那些以及具有复杂核型的那些，”Tam 说。

　　关于安全性，单药依鲁替尼最常见的 AE 是腹泻、关节痛、疲劳、头痛、恶心、上呼吸道感染、呕吐、高血压和血小板减少，中性粒细胞减少占 3/4 级 AE 的大部分。

　　与组合相关的最常见 AE 主要是 1/2 级。3/4 级 AE 在联合治疗的前 3 个周期中最常见 (39%)，然后在最后 3 到 4 个周期中下降到 15%。57% 的患者经历了 3/4 级治疗相关 AE (TRAE)，11% 的患者发生了严重的 TRAE。

　　通过组合，3/4 级中性粒细胞减少症是一个感兴趣的 AE。3/4 级心房颤动、大出血、发热性中性粒细胞减少症和实验室 TLS 不常见;伊布替尼导入期发生房颤2例，联合治疗期间报告1例。没有患者出现临床 TLS;3 名患者的实验室 TLS 被报告为 AE，其中 1 名符合 Howard 标准。

　　“腹泻、恶心、呕吐和中性粒细胞减少可能是由 [添加]维奈托克到依鲁替尼引起的额外 AE，”Tam 说。

　　8 名患者 (5%) 发生了导致停用依鲁替尼导入或依鲁替尼/维奈托克联合治疗的 AE。14% 的 AE 导致依鲁替尼治疗的剂量减少，而导致 维奈托克减少的 AE 为 9%。依鲁替尼和维奈托克导致治疗中断的 AE 发生率分别为 6% 和 4%。

　　还评估了伊布替尼和维奈托克的组合的药代动力学。在他的演讲中，Tam 指出，与单独使用 BCL-2 抑制剂(32.8 μg·h/mL)相比，当与依鲁替尼(58.6 μg·h/mL)一起使用时，维奈托克的平均血浆曲线下面积(AUC;n = 151)更高);然而，这在先前研究剂量中观察到的 AUC 范围内。维奈托克 AUC 的增加也没有导致任何新的安全性发现。伊布替尼 (n = 112) 的平均 AUC 与同时使用维奈托克(646 ngh/mL) 与单药伊布替尼导入 (641 ngh/mL) 没有变化。

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