奥拉帕尼在具有 DDR 基因缺陷的去势抵抗性前列腺癌中显示出活性

　　根据在美国社会发表的 TOPARP-B 研究的结果，PARP 抑制剂奥拉帕尼对大量预处理的转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 患者具有抗肿瘤活性，并伴有 DNA 损伤修复基因缺陷临床肿瘤学 (ASCO) 年会。

　　“大约 20% 到 25% 的转移性 CRPCS 存在关键 DNA 修复基因的种系或体细胞失活，”伦敦癌症研究所和皇家马斯登研究所的医学博士、医学博士 Joaquin Mateo 说。

　　Mateo 及其同事此前曾在 TOPARP 研究的第一部分 TOPARP-A 中报告了奥拉帕尼在未选择的转移性 CRPC 患者中的抗肿瘤活性。TOPARP-B 是更大的 II 期试验的第二部分，用于评估 olaparib 用于选择进行 DNA 损伤修复 (DDR) 基因改变的转移性 CRPC 患者，这些基因被认为是致病性的。

　　如果肿瘤活检和靶向 DNA 测序显示任何 DDR 基因突变，则紫杉烷化疗后进展的转移性 CRPC 患者符合条件。

　　共有 98 名患者，中位年龄为 67.6 岁，随机接受每天两次 400 毫克或 300 毫克的奥拉帕尼。TOPARP-A 已评估为 400 毫克;然而，在 奥拉帕利以 300 mg 的较低剂量被批准用于治疗乳腺癌和卵巢癌后，研究人员调整了他们的研究设计，使用随机、挑选优胜者的设计来评估这两种剂量。

　　主要终点是放射学反应、前列腺特异性抗原下降 ≥ 50% 和/或循环肿瘤细胞计数从 ≥ 5 转换为 < 5 的复合反应，其中任何一项都必须至少相隔 4 周得到确认。对基因改变亚组进行终点分析。次要终点是无进展生存期(PFS)和耐受性。

　　在随机分配的 98 名患者中，92 名接受了治疗并可评估。在雄激素剥夺治疗中，每次治疗的患者进展为 100%;99% 后多西他赛、90% 阿比特龙/恩杂鲁胺后和 38% 卡巴他赛后。中位随访时间为 17.6 个月。400 mg olaparib 队列的总体缓解率为 54%(95% CI，39%–69%)，300 mg olaparib 队列的总体缓解率为 39%(95% CI，25%–55%)。在总体、400 毫克和 300 毫克队列中，中位 PFS 分别为 5.4 个月、5.5 个月和 5.6 个月。

　　当研究人员进行基于基因的亚组分析时，他们发现BRCA1/2的反应率最高，为 83%(25/30;中位 PFS，8.1 个月)。PALB2改变组的反应率为 57%(4/7;中位 PFS，5.3 个月)。在ATM和CDK组显示37%的反应率(7/19;中位PFS，6.1个月)和25%(5/20;中位PFS，2.9个月)，分别。其他基因(ATRX、CHEK1、CHEK2、FANCA、FANCF、FANCG、FANCI、FANCM、RAD50和WRN)发生改变的患者的反应率为 20%(4/20;中位 PFS，2.8 个月)。同样，BRCA1/2(22/30; 73%) 和PALB2(4/6; 67%) 亚组的 PSA 50% 反应率最高。

　　“对 711 名男性进行了筛选，其中 98 名进行随机化，”波士顿 Dana-Farber 癌症研究所的医学博士 Mary-Ellen Taplin强调说，她是该研究的讨论者。“虽然这不是一项患病率研究，但患病率为 27%，这是已发表文献所预期的。即使有这个非常专业的团队，由于样本质量差，样本失败率仍为 13%。这一经验提供了一个警告，即在常规临床实践中确定合适的患者可能具有挑战性，可能需要对血液和组织样本进行重复测试，以准确识别基因组选择的患者。”

　　400 毫克组的剂量减少率为 36.7%，300 毫克组为 12.2%。400 毫克组和 300 毫克组因不良反应导致的治疗中断率分别为 10.4% 和 26.7%。贫血是两组中最常见的不良事件。

　　“在我看来，鉴于缺乏有效的治疗选择，数据还不够成熟，不能在非BRCA1/2组中推荐 PARP 抑制剂，”Taplin 说。

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