Liso-Cel/依鲁替尼组合提高复发/难治性 CLL 的疗效

　　在接受 lisocabtagene maraleucel(liso-cel;Breyanzi)治疗的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中，与依鲁替尼 (Imbruvica) 联合治疗对 CAR+ 和内源性 T 细胞产生了可测量的影响，这两者都与改善疗效，根据正在进行的 TRANSCEND CLL 004 研究 (NCT03331198) 的转化分析，该研究在 2021 年 SITC 年会上提出。

　　基因集富集分析中的数据显示，与细胞增殖、代谢和干扰素反应相关的基因集呈正富集，炎症相关基因集呈负富集。

　　“这些结果表明，依鲁替尼可能会增强 liso-cel 疗法对复发/难治性 CLL 患者的疗效，”主要研究作者、百时美施贵宝的高级科学家 Jerill Thorpe 在会议期间的虚拟演示中说。

　　CAR T 细胞疗法已在 CLL 中显示出潜力;然而，Thorpe 指出，CLL 固有的 T 细胞功能障碍，包括增殖和细胞毒性能力降低，限制了这种方法的有效性。临床前数据表明，依鲁替尼可改善 liso-cel 的功能，而这与其抗肿瘤作用无关。

　　1 期 TRANSCEND CLL 004 试验正在评估 liso-cel 单药治疗或同时使用依鲁替尼治疗复发/难治性 CLL 患者的疗效和安全性。最近，在 CLL 国际研讨会上提供的数据中，该组合与复发/难治性 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤患者的可控安全性相关。3

　　在中位随访 17 个月时，未报告 5 级不良事件 (AE) 或 4/5 级细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经系统事件。在 23 名可评估的患者中，18 名患者 (78%) 发生了所有级别的 CRS 事件，只有 1 名 (4%) 发生了 3 级 CRS。7 名患者 (30%) 报告了所有级别的神经系统事件;其中 4 个 (17%) 有 3 级事件。这些患者中有 11 名 (48%) 需要托珠单抗 (Actemra) 和/或皮质类固醇。

　　疗效结果显示，总体反应率为 95%，其中包括 59% 的完全反应 (CR) 率和 36% 的部分反应率。此外，接受 100 x 106 CAR T 细胞的 liso-cel 的患者有更明显的 CR (61%) 和 29% 的 PR 率，而接受 50 x 106 CAR T 细胞的患者分别为 50% 和 25%细胞。

　　在 2021 年 SITC 年会上，研究人员展示了来自试验中单独接受 liso-cel(n = 16)或加依鲁替尼(n = 19)的患者的转化分析数据。通过流式细胞术评估 Liso-cel 药代动力学。

　　进一步的数据显示，通过标志性基因集进行的基因集富集分析表明，CAR+ 和内源性 T 细胞在本研究中对依鲁替尼的反应中具有相似的表达谱。数据显示，在 CAR+ T 细胞扩增峰值时，通路表达增加与 T 细胞增殖和代谢有关，以及与炎症信号相关通路的表达降低。

　　此外，Thorpe 指出，使用依鲁替尼进行治疗会导致 liso-cel 扩增增加并降低血清白细胞介素 6。

　　在 CAR+ 和内源性 T 细胞中，在 liso-cel/ibrutinib 组合后，独立衍生的 CLL 依鲁替尼反应基因特征评分增加并持续，但单独使用 liso-cel 时情况并非如此。

　　此外，在 Tmax 时，CAR+T 细胞中较高的依鲁替尼基因特征评分与骨髓 (0.1) 和外周血 (0.092) 中检测不到的微小残留疾病的可能性增加有关，无论治疗组如何。当治疗后 2 个月内源性 T 细胞的依鲁替尼评分较高时，无进展生存期较长(P= .0012)。

　　其他研究结果表明，单独使用 liso-cel 和与依鲁替尼联合使用时，T 细胞耗竭基因特征显着降低，并与改善 PFS 相关。

　　然而，Thorpe 警告说，在解释依鲁替尼基因表达评分和 T 细胞耗竭相关基因特征数据时，应考虑到分析的小样本量。

　　“正在努力将这项分析扩展到更大的队列，”索普说。

　　此外，治疗 1 个月后较低的 CAR+ T 细胞耗竭评分(≤0.8 vs >0.8)与较长的 PFS 相关(P= .01)。

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