晚期 RCC 的后续治疗为个性化留下了空间

　　如果没有明确的数据来指导晚期透明细胞肾细胞癌 (RCC) 患者的后续治疗选择，那么认识到一线治疗的反应和进展类型、患者的特征和动机以及根据医学博士 Daniel J. George 的说法，新药剂和组合的前景。

　　“未来几年，肾癌的后续疗法将成为一个积极研究的领域，部分原因是一线疗法的格局发生了如此大的变化。因为没有单一的前线疗法，所以将有很多机会研究连续疗法，”医学和外科教授兼杜克癌症研究所成员乔治在接受OncLive®采访时说。

　　在第39 届年度CFS®发表演讲之前，George 回顾了影响晚期透明细胞 RCC 后续线治疗选择的一些因素。

       浏览可用的治疗选项

　　后续治疗包括依维莫司(Afinitor)、纳武单抗(Opdivo)、tivozanib(Fotivda)、阿西替尼(Inlyta)、卡博替尼(Cabometyx)、belzutifan(Welireg)，以及乐伐替尼(Lenvima)和依维莫司的组合。

　　在使用上述任何一种之前，应根据患者接受的一线治疗类型进行考虑，是双重免疫治疗组合，如易普利姆玛 (Yervoy) 和纳武单抗，还是 PD-1 抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的组合)，以及患者对组合的反应。

　　“[我们不得不问：]这名患者是快速反应者吗?这是一个反应时间长，进展缓慢的人吗?或者这个人是否因为毒性或疾病控制而停止治疗，有无治疗间隔 [TFI]，现在有疾病进展?所有这三种情况都会影响随后的治疗选择，”乔治说。

　　一旦确定了进展的类型，患者的目标就应该成为讨论的中心。

　　“对于我们来说，在随后的治疗中获得完全反应或可能是延长的 TFI 是非常罕见的，”乔治说。“相反，我们正在研究的是用于疾病控制的持续治疗，以及毒性的影响因素。所以无论是单药还是联合用药，不仅会影响疾病的控制率，还会让患者承担毒性负担。认识到患者在毒性风险承受能力方面属于该范围的哪些方面至关重要。了解他们的护理目标并认识到姑息治疗、支持性护理甚至临终关怀在这些环境中的重要性是我们讨论的一部分。”

　　George 指出，在查看这些药物的毒性特征时，考虑进展类型以及患者的虚弱、合并症和症状负担也很重要。

　　“我们的指南只是告诉我们选择哪种治疗，但我们如何管理这些治疗中的患者具有很大的灵活性，这是一件好事，因为它允许我们考虑剂量调整、方案调整和其他有助于降低治疗方案的方法。毒性特征，即使它使疾病控制处于危险之中，因为对于某些患者来说，耐受性与疾病控制一样重要，甚至比疾病控制更重要，”乔治说。

　　乔治没有透露他喜欢的治疗顺序，而是鼓励参与者参加他的演讲以听取他们的意见。“现实情况是，我们仍处于发现阶段，”他说。“我们仍在研究什么是患者的最佳选择。我不确定数据是否真的在推动 [这些决定]，我们应该“也没有偏见驱使 [他们]。我们应该对各种方法保持开放的态度，包括伴随的分层方法以及顺序单一疗法。”

       测序问题仍未得到解答

　　当被问及鉴于 PD-1/PD-L1 抑制剂已成为前期治疗的主要药物时，像纳武单抗和阿西替尼这样的检查点抑制剂是否已经失去了二线治疗的效用，乔治说：“与传统的细胞毒性化疗不同，对免疫疗法的抵抗机制可能不一定会转化为后续的疗法，这意味着当我们使用额外的疗法或替代疗法时，我们可能会潜在地使免疫系统对免疫疗法重新敏感。有必要对先前的治疗暴露和未来的治疗反应保持开放的态度，以了解继续或重新挑战免疫疗法(尤其是 PD-1 抑制剂)的作用。”

　　在三线设置中，tivozanib 已成为另一个值得考虑的潜在选择。2021 年 3 月 10 日，FDA 批准 tivozanib 用于治疗经过至少 2 次既往全身治疗的复发/难治晚期 RCC 患者。

　　该批准基于 TIVO-3 3 期试验 (NCT02627963) 的结果，在该试验中，tivozanib 与索拉非尼 (Nexavar) 相比，在无进展生存期 (PFS) 方面有显着改善，且总生存期 (OS) 相似。高度复发/难治性转移性 RCC。

　　具体而言，研究人员报告，tivozanib 组的中位 PFS 为 5.6 个月(95% CI，4.8-7.3)，而索拉非尼组为 3.9 个月(95% CI，3.7-5.6)(HR，0.73;95% CI，0.56) , 0.95;P= .016)。数据显示 OS 的 HR 为 0.97(95% CI，0.75-1.24;P= .78)。tivozanib 的中位 OS 为 16.4 个月(95% CI，13.4-22.2)，而索拉非尼为 19.2 个月(95% CI，15.0-24.2)。

　　亚组分析显示，在先前接受检查点抑制剂和 VEGF 抑制剂治疗的患者(HR，0.55)和接受 2 种 VEGF TKI(HR，0.57)的患者中，tivozanib 可最大程度地降低进展风险。3tivozanib 的 1 年和 2 年 PFS 率分别为 28% 和 18%，而索拉非尼为 11% 和 5%。

　　在 2021 年美国临床肿瘤学会年会上发表的研究的最新结果中，研究人员报告说，tivozanib 的中位缓解持续时间为 20.3 个月(95% CI，9.8-29.9)，而 9.0 个月(95% CI，3.7-16.6) ) 与索拉非尼;OS 的 HR 有利于 tivozanib(HR，0.91;95% CI，0.716-1.165;P= .47)。4

　　就药物的优势而言，乔治说：“当我想到难治性 RCC 时，[治疗]的很大一部分只是能够阻止或减缓疾病进展。在这种情况下新批准 tivozanib 的好处之一就是能够做到这一点，而且曲线的尾部存在这一事实——有一部分患者获得了长期的疾病控制，PFS 率达到12 个月或更长时间正是我们在这个人群中寻找的。”

       广阔的未来

　　展望未来，来自 CONTACT-03 (NCT04338269) 和正在进行的评估 HF2A 抑制剂 belzutifan 的 MK-6482-005 3 期研究 (NCT04195750) 等试验的积极数据可能会进一步影响测序策略。

　　“一些真正关键的 3 期试验正在进行中，这些试验将在明年左右公布，这将为该领域提供有关在难治领域联合使用后续免疫疗法的信息，我们需要这些数据，”乔治说。“归根结底，有第 2 阶段的数据可以建议和支持那些有希望的结果，但在我们获得明确的 1 级证据之前，很难改变该领域的实践。我真的很期待那些能够塑造下一个难治性 RCC 护理标准的关键试验。”

　　在 CONTACT-03 中，在转移性检查点抑制剂治疗期间或之后，无法手术、局部晚期或转移性 RCC 具有放射学肿瘤进展的患者将被随机分配至 atezolizumab (Tecentriq) 和卡博替尼的组合 vs 单独的卡博替尼。5在 MK-6482-005 研究中，在先前使用 PD-1/PD-L1 和 VEGF 抑制剂后出现进展的晚期 RCC 患者将随机分配至贝尔佐蒂芬或依维莫司。6

　　2021 年 8 月 13 日，FDA 批准 belzutifan 用于治疗不需要治疗的相关 RCC、中枢神经系统 (CNS) 血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) 的 von Hippel-Lindau (VHL) 病患者。立即手术。7

　　该批准基于正在进行的开放标签单臂 1 期 MK-6482-004 研究 (NCT03401788) 的结果，该研究表明客观缓解率 (ORR) 为 49%(95% CI，36%-62 %) 在 VHL 相关 RCC 患者中(n = 61)。8所有反应均为部分反应 (PR)，56% 的患者保持反应至少持续 12 个月 (n = 17/30)。未达到中位反应持续时间。

　　“Belutifan 是一种非常有趣的药物，因为它代表了一类新的药物，尽管它与 VEGF 抗血管生成 TKI 相关，”乔治说。“这是一种不同的机制——更直接地抑制在 RCC 中驱动这种血管生成表型的基因改变。我很想知道这种药物如何在多种疾病环境中结合并发挥作用，尤其是在难治性 RCC 中。从关键的注册角度来看，它是作为单一代理开发的，但它的真正效用可能是在未来的组合中，无论是在一线还是在耐火环境中。”

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