正在探索 BRCA1/2 野生型复发性卵巢癌的 AK112/奥拉帕利组合

　　PD-1/VEGF 双特异性抗体 AK112 和 PARP 抑制剂奥拉帕尼 (Lynparza) 的组合正在研究作为BRCA1/2种系野生型、铂敏感、复发性卵巢癌患者的潜在治疗选择，作为1b/2 期试验 (NCT04999605)。1

　　尽管 PARP 抑制剂已证明可以改善携带BRCA突变并经历疾病复发的铂敏感卵巢癌患者的无进展生存期 (PFS)，但BRCA野生型疾病患者的选择有限。

　　此前，一项 2 期试验 (NCT01116648) 的结果表明，与单药奥拉帕尼相比，在 17.7 个月的 46 名复发性铂类敏感卵巢癌患者中，VEGF 抑制剂西地尼布和奥拉帕尼的组合可提高中位 PFS分别为(95% CI，14.7-未达到)和 9.0 个月(95% CI，5.7-16.5)(HR，0.42;95% CI，0.23-0.76;P= .005)。2

　　此外，在 806 名接受一线铂类化疗和贝伐单抗 (Avastin) 的新诊断、晚期、高级别卵巢癌患者中，添加奥拉帕尼维持治疗带来了显着的 PFS 获益。3来自第 3 期 PAOLA-1 试验 (NCT-3477644) 的数据显示，奥拉帕利联合贝伐单抗的中位 PFS 为 22.1 个月，而单独使用贝伐单抗的中位 PFS 为 16.6 个月(HR，0.59;95% CI，0.49-0.72;P< .001 )。

　　与 PD-1 药物加 PARP 抑制剂、PARP 单药治疗或 VEGF 单药治疗相比，由奥拉帕利、durvalumab(Imfinzi)和贝伐珠单抗组成的三联疗法获得了更高的客观缓解率 (ORR) 和更好的中位 PFS种系BRCA野生型、铂类敏感性、复发性卵巢癌患者。

　　1/2 期 MEDIOLA 试验 (NCT02734004) 的结果显示，三联疗法的 ORR 为 87.1%(95% CI，70.2%-96.4%)，而 olaparib plus 的 ORR 为 34.4%(95% CI，18.6%-53.2%)度伐鲁单抗。三联药物的中位 PFS 为 14.7 个月(95% CI，10.0-18.1)，而双联药物的中位 PFS 为 5.5 个月(95% CI，3.6-7.5)。

　　基于所有这些数据，研究人员假设 AK112(一种针对 PD-1 和 VEGF 的双特异性抗体)与 PARP 抑制剂的组合可以对复发性卵巢癌患者产生更强的抗肿瘤作用。

　　为此，已启动多中心、开放标签、1b/2 期试验，以检查该组合在 BRCA1/2 种系野生型、铂敏感、复发性卵巢癌患者中的安全性和有效性。

　　为符合入选条件，患者必须接受过至少 2 线基于铂的化疗，至少有 1 个符合 RECIST v1.1 标准的可测量病变，ECOG 体能状态为 0 或 1，预期寿命至少为 3月，和可接受的器官功能。

　　他们以前不可能接受过 PARP 抑制剂治疗，也不可能患有非上皮起源的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。其他排除标准包括既往使用小分子和/或抗血管生成治疗的靶向治疗、过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病、既往史或并发恶性肿瘤(某些例外)，或与抗血管生成相关的腹瘘或胃肠穿孔史。 -VEGF疗法。

　　在研究的 1b 阶段，研究人员将检查联合方案的安全性和有效性。AK112 将按以下剂量水平进行评估：10 mg/kg、20 mg/kg 和 30 mg/kg。该药剂将与奥拉帕尼组合，后者将以 300 毫克的固定剂量给药。将使用 3+3 试验设计来确定 AK112 的推荐 2 期剂量。

　　在试验的第二阶段，将在大约 100 名患者中进一步评估该组合的安全性和有效性。

　　研究 1b 期部分的主要终点是符合 RECIST v1.1 标准的 ORR、剂量限制性毒性和不良反应 (AE)。在第 2 阶段部分，主要终点是符合 RECIST v1.1 标准和安全性的 ORR。

　　其他关键终点包括疾病控制率、反应持续时间 (DOR)、反应时间、PFS 和符合 RECIST v1.1 标准的总生存期。研究人员将评估 AK112 的血清 PK 浓度以及抗药抗体患者的数量和百分比。

　　他们还将探讨PD-L1表达与组合疗效之间的相关性、外周血中BRCA1/2突变状态与抗肿瘤活性之间的联系，以及临床活性与肿瘤组织中同源重组缺陷和肿瘤浸润淋巴细胞之间的相关性。 .

　　研究人员将根据 RECIST v1.1 标准，每 6 周利用计算机断层扫描或磁共振成像评估 ORR、PFS 和 DOR，直到疾病进展、开始新的抗癌治疗、撤回同意或死亡，以先发生者为准。

　　他们将在整个试验过程中以及最后一剂治疗后最多 30 天内监测 AE，如果患者开始新的治疗，则在最后一剂后 30 天内(以在随访期间较早者为准)进行监测。将使用不良事件通用术语标准 v5.0 对事件进行分级。

　　在整个试验过程中，将在多个时间点收集样品以评估 AK112 的血清浓度。此外，将进行抗药抗体测定并报告为阳性或阴性。

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