乐伐替尼治疗肝癌的有效性怎么样？

　　乐伐替尼(lenvatinib)是一种靶向血管内皮生长因子受体(VEGFRs)和成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)的多受体酪氨酸激酶抑制剂，最近在一项uHCC的3期研究中，通过统计证实与索拉非尼相比具有非劣效性，证明了其对总生存率的治疗作用。在这里，我们研究了乐伐替尼(lenvatinib)在临床前HCC模型中抗肿瘤活性的机制。9个人HCC细胞系的体外增殖实验显示，lenvatinib选择性地抑制FGF信号激活的HCC细胞的增殖，包括表达FGF19的Hep3B2。Lenvatinib以浓度依赖性的方式抑制FGFR1-4底物FRS2的磷酸化。乐伐替尼(lenvatinib)抑制Hep3B2.1‐7和SNU‐398异种移植瘤的体内肿瘤生长，并降低肿瘤组织内FRS2和Erk1/2的磷酸化。在PLC/PRF/5异种移植模型和两个HCC患者来源的异种移植模型中，Lenvatinib也具有抗肿瘤活性，并可能降低肿瘤微血管密度。这些结果表明，乐伐替尼(lenvatinib)在不同的HCC模型中具有一致的抗肿瘤活性，靶向肿瘤FGF信号通路和抗血管生成活性是其抗HCC肿瘤活性的基础。

　　乐伐替尼(lenvatinib)是多种酪氨酸激酶的抑制剂，包括VEGFRs和FGFRs 。特别是，与索拉非尼相比，lenvatinib对FGFR1-4的有效活性是其独特的特点。除了激酶谱，两种药物与靶激酶的结合模式也不同。在这里，我们发现lenvatinib也以V型结合模式与FGFR1结合，同源建模和对接模拟表明，与FGFR2、FGFR3和FGFR4的结合模式与FGFR1相同。因此，lenvatinib和sorafenib在分子特性上的差异可能是这两种药物药理活性和作用机制差异的基础。

　　越来越多的证据表明，在HCC中激活FGF信号通路有助于其恶性发展17,19,20,21,23,26。因此，我们检测了lenvatinib对9种HCC细胞株的抗增殖活性，结果表明，lenvatinib对激活FGF信号通路的HCC细胞株具有抑制活性;这种增殖抑制伴随着抑制FRS2磷酸化。这些结果表明，乐伐替尼(lenvatinib)的选择性抗增殖活性是基于抑制激活的FGF信号通路。在异种移植瘤中也观察到lenvatinib对FGF信号通路的抑制作用。在HCC模型中，lenvatinib对肿瘤FGF信号通路的抑制作用如何促进其抗肿瘤活性，需要进一步研究。Sorafenib对RAF激酶2,27有抑制活性，作用于受体酪氨酸激酶的下游和ErK1/2的上游。然而，在目前的研究中，索拉非尼在异种移植瘤中对激活FGF通路的HCC细胞株的增殖既没有选择性，也没有p‐Erk1/2的下调，这表明索拉非尼可能不会影响这些临床前HCC模型中的FGF信号通路。

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