索拓西布治疗肺癌的效果

　　基于临床前和临床试验的良好结果，一种新型KRASG12C抑制剂索拓西布(AMG-510)于2021年5月获得了FDA的有条件批准。临床试验的I期部分产生了32%的确认应答，其中56%的患者病情稳定。每天服用最高剂量960mg的患者中，约有91.2%的患者病情得到了控制。在II期试验中，每天使用960mg的剂量，37.1%的患者确诊缓解，80.6%的患者病情得到控制。I期和II期无进展生存期相似，分别为6.3个月和6.8个月。在这两个阶段中，只有1例患者发生4级不良事件。常见的不良事件是LFTs升高，在减少剂量和类固醇治疗后呈下降趋势。虽然索拓西布(AMG-510)的有条件批准对KRASG12C突变的患者来说是一个重大突破，但对索拓西布的耐药性突变越来越普遍。已经提出了许多解决这一问题的建议，例如使用联合疗法来提高合成致死率，这些建议正在产生令人鼓舞的结果。

　　根据临床前和临床试验结果，索拓西布(AMG-510)获得FDA有条件批准，成为首个KRASG12C突变NSCLC成人患者的KRASG12C抑制剂，这些患者此前至少接受过一次全身治疗。不幸的是，索拓西布(AMG-510)耐药的发展已经变得越来越普遍，并且可以发生在上游位点(EGFR, HER2, FGFR)和下游位点(MAPK/MEK途径)。耐药机制也可能通过旁路机制发生，如MET扩增、NF1和PTEN功能突变缺失，以及涉及ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3的致癌融合。18尽管已经进行了针对这些下游位点(如MAPK)的临床尝试，但治疗效益有限，这可能是由于RAS依赖通路的替代激活。

　　在新诊断的晚期转移性NSCLC中，检查驱动突变如EGFR、ALK、ROS1、ERBB2、BRAF、RET和MET是至关重要的，因为当这些驱动突变阳性时，可能会成为治疗的靶点随着索拓西布的批准，KRASG12C现在作为一个靶标突变加入了行列，应该继续在进一步的研究中进行检查。随着sotorasib令人兴奋的有条件批准，许多未来的方向仍有待探索，包括sotorasib是否可以作为一种有效的一线治疗(单药或联合)，术后辅助治疗，或新辅助治疗。

　　目前，正在进行一项III期确证研究，比较索拓西布(AMG-510)和多西紫杉醇的疗效。FDA还要求安进评估索拓西布的最低剂量为每日240mg。在之前的研究中，所有180毫克到960毫克的索拓西布都能产生相同水平的饱和吸收。这表明索拓西布的剂量高于抑制和磷酸化ERK所需的剂量。索拓西布的剂量为240mg，每天两次，以维持高于ERK磷酸化IC90的水平。可能选择更高的剂量，因为每天960mg没有发现药物限制性毒性，它比每天两次更方便，更高的剂量水平可能克服体外研究中的错误。

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