在 III 期 RCC 试验中探索前线卡博替尼加纳武单抗/伊匹单抗

　　为了改善中危或低危肾细胞癌 (RCC) 患者的预后，正在启动 III 期 COSMIC-313 试验，该试验将评估卡博替尼 (Cabometyx) 与纳武单抗 (Opdivo) 和易普利姆玛的联合应用。根据 cabozantinib 的开发商 Exelixis 的说法，Yervoy) 用于先前未经治疗的晚期疾病患者。

　　“临床观察表明，卡博替尼促进了免疫许可环境，这可能为与免疫检查点抑制剂的叠加或协同作用提供机会，”医学博士、产品开发和医疗事务总裁兼 Exelixis 首席医疗官 Gisela Schwab 说。新闻稿。

　　“单药卡博替尼的作用机制与纳武单抗和伊匹单抗的组合是互补的，均已证明对晚期肾细胞癌有效。这些药物作为三联方案的进一步组合可能为以前未经治疗的中危或低危疾病患者提供希望，这些患者的治疗结果很差，”施瓦布补充道。

　　在多中心、国际、双盲、对照、III 期 COSMIC-313 试验中，大约 676 名先前未经治疗的晚期 RCC 的中危或低危患者，在 150 个地点，将按 1:1 的比例随机接受卡博替尼联合nivolumab/ipilimumab 或 nivolumab/ipilimumab 的对照组与匹配的安慰剂组合。

　　试验的主要终点是无进展生存期(PFS);次要终点是总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)。

　　该试验的基本原理源于一项正在进行的 Ib 期研究 (NCT02496208) 的初步数据，该研究将卡博替尼联合纳武单抗联合或不联合伊匹单抗用于既往接受过治疗的晚期泌尿生殖系统癌症(包括 RCC)患者。Ib 期研究由国家癌症研究所及其实验治疗临床试验网络的中心进行。

　　试验数据表明，两组均具有有希望的抗肿瘤活性，初步安全性结果得到证实，这表明卡博替尼/纳武单抗的 3/4 级不良事件 (AE) 率为 62%，卡博替尼/纳武单抗加法为 71%伊匹单抗。2

　　2017 年 12 月，FDA 批准卡博替尼一线治疗晚期 RCC 患者。该决定是在 2016 年 4 月首次获得批准之后做出的，该批准专门针对接受过一种先前抗血管生成治疗的晚期 RCC 患者。

　　一线批准基于 II 期 CABOSUN 试验的数据，该试验表明，与舒尼替尼 (Sutent) 相比，晚期 RCC 患者的进展或死亡风险降低了 52%。3

　　在 CABOSUN 中，157 名低危和中危晚期 RCC 患者随机接受每天一次 60 mg 的卡博替尼(n = 79)或每天 50 mg 的舒尼替尼，为期 4 周/2 周停药( n = 78)。中危患者占研究人群的 81%，两组的基线特征相似。

　　结果还显示，卡博替尼的中位 PFS 为 8.6 个月，而舒尼替尼为 5.3 个月(HR，0.48;95% CI，0.31-0.74;P= .0008)。此外，卡博替尼和舒尼替尼的 ORR 分别为 20% 和 9%。当包括那些病情稳定的患者时，卡博替尼的疾病控制率为 75%，舒尼替尼的疾病控制率为 47%。接受卡博替尼治疗的患者记录到任何量级的目标病灶大小减少 80%，而舒尼替尼治疗减少 50%。

　　卡博替尼的中位 OS 为 26.6 个月(95% CI，14.6-不可评估)，而舒尼替尼为 21.2 个月(95% CI，16.3-27.4)，这表明死亡风险降低了 20%(HR，0.80;95 % CI，0.53-1.21;P= 0.29)，在 30.8 个月的随访后没有统计学意义。

　　此外，卡博替尼在所有预先指定的患者亚组中均优于舒尼替尼，包括风险、骨转移和MET状态。在低风险患者中，疾病进展或死亡减少了 69%(HR，0.31;95% Ci，0.11-0.92)。在中间组中，PFS 的 HR 为 0.52，有利于卡博替尼 (95% CI，0.32-0.82)。

　　关于安全性，卡博替尼的 3/4 级 AE 率为 68%，舒尼替尼为 65%。卡博替尼组中 4% 的患者经历了全因 5 级 AE，而舒尼替尼组中这一比例为 10%。

　　2018 年 4 月，FDA 批准纳武单抗和易普利姆玛联合作为中危和低危晚期 RCC 患者的一线治疗。这一决定是基于 III 期 CheckMate-214 研究的结果，在该研究中，与舒尼替尼相比，一线组合使转移性疾病患者的死亡风险降低了 32%。此外，占意向治疗人群约 75% 的中危和低危 RCC 患者的风险降低了 37%。4

　　在 CheckMate-214 中，患有晚期或转移性透明细胞 RCC 的初治患者按 1:1 随机分配至 3 mg/kg nivolumab 加 1 mg/kg 易普利姆玛，每 3 周一次，共 4 个剂量，然后是 3 mg/kg nivolumab每两周一次;或接受口服舒尼替尼 50 毫克/天，为期 4 周，每 6 周为一个周期。患者按风险组和地区分层，治疗持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　与舒尼替尼的 32.9 个月相比，联合用药未达到总体人群的中位 OS(HR，0.68;99.8% CI，0.49-0.95;P=.0003)。在那些中危和低危 RCC 患者中，nivolumab 和 ipilimumab 组的中位 OS 未达到，而舒尼替尼组的中位 OS 为 26.0 个月(HR，0.63;99.8% CI，0.44-0.89;P<.0001)。在那些具有有利风险的疾病中，与舒尼替尼相比，联合用药没有益处。

　　此外，纳武单抗/伊匹单抗组中 22% 的患者出现导致停药的 AE，而舒尼替尼组为 12%。联合组中最常见的 3/4 级 AE 是疲劳 (4%) 和腹泻 (4%);舒尼替尼最常见的 3/4 级 AE 是高血压 (16%)、疲劳 (9%) 和掌跖红斑感觉综合征 (9%)。联合治疗组发生了 7 例与治疗相关的死亡，而舒尼替尼组发生了 4 例。

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