三联疗法成为潜在的一线 CLL 疗法

　　研究人员报告说，尽管 II 期研究未达到其主要终点，但三药一线治疗对慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者有效且耐受性良好。

　　在阿卡替尼、维奈托克和 obinutuzumab 治疗的单臂、开放标签试验中，38% (n=14/37) 的 CLL 参与者完全缓解 (CR)，骨髓中检测不到微小残留病 (MRD)根据波士顿 Dana-Farber 癌症研究所的 Matthew S. Davids, MD, MMSc 和合著者的说法，在第 16 个周期/第 1 天(28 天周期)。

　　他们在《柳叶刀》上指出，虽然“骨髓中检测不到 MRD 的完全缓解率(我们研究的主要终点)没有达到 60% 的预定目标”，但这“主要是由于患者质量好骨髓中检测不到 MRD 的部分缓解。”

　　他们承认，基于慢性淋巴细胞白血病国际研讨会 (iwCLL) 2018 标准的 CR 主要终点，以及骨髓中检测不到的 MRD，是“次优的，因为我们现在从CLL14 研究中知道，仅在骨髓中检测不到 MRD与基于 iwCLL 标准的完全缓解相比，基于维奈托克-obinutuzumab 的方案是更好的无进展生存预测指标。”

　　尽管如此，II 期结果仍然足以推进III 期试验，该试验将评估阿卡替尼-维奈托克(有或没有 obinutuzumab)与化学免疫疗法对先前未治疗的 CLL 的影响。

　　阿卡替尼是一种共价布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，用作 CLL 的连续疗法。维奈托克(一种 B 细胞淋巴瘤 2(BCL-2)蛋白抑制剂)和 obinutuzumab(一种与 B 淋巴细胞抗原 CD20 结合的单克隆抗体)被用作固定持续时间的 CLL 疗法。

　　根据ELEVATE-TN和ASCEND试验的无进展生存期结果，阿卡替尼于 2019 年获得 FDA 批准用于 CLL 或小淋巴细胞性淋巴瘤 (SLL) 成人患者。

　　ELEVATE-TN 数据在 2020 年欧洲血液学协会 (EHA) 大会上公布，四年随访数据在 2021 年美国临床肿瘤学会会议上共享。这是阿卡替尼 与伊布替尼在先前治疗过的CLL 中的头对头试验。

　　“我们从这项研究中了解到，第二代 BTK 抑制剂阿卡替尼至少与依鲁替尼一样好……存活率良好，而且患者对它的耐受性要好得多。这为 CLL 患者与这种第二代分子提供了可能更好的组合方法，” ELEVATE-TN 联合研究员、哥伦布俄亥俄州立大学医学院的医学博士 John Byrd 告诉eCancerTV。

　　位于俄勒冈州尤金市的威拉米特谷癌症研究所的 ELEVATE-TN 联合研究员 Jeff Sharman 医学博士告诉EHA 的 eCancer TV，“BTK 抑制剂可能已成为治疗慢性淋巴细胞白血病的最重要的药物类别之一。这些口服药物结合了我们在已发表的关于该疾病的文献中看到的一些最高疗效，同时，相对于我们使用的历史化疗方案，毒性特征有了显着改善。”

　　至于 ASCEND，该 III 期试验在复发或难治性 CLL 中比较了阿卡替尼与 idelalisib 加利妥昔单抗，或苯达莫司汀加利妥昔单抗。数据在 2020 年美国血液学会虚拟会议上公布，并发表在临床肿瘤学杂志上。就 ASCEND 的不良事件 (AE) 而言，“阿卡替尼 似乎是最安全的。阿卡替尼的典型不良事件是头痛……这是在第一次 [剂量] 后发生的事情，它只持续几周……而且通常是轻微的，1 级或 2 级，”ASCEND 研究员 Paolo Ghia 解释说，医学博士，博士，意大利米兰的 Università Vita-Salute San Raffaele接受CLL Society采访。

　　在目前的试验中，阿卡替尼的安全性得到了加强。Davids 的小组报告说，一名患者因为 3 级头痛需要减少剂量，但“1 个月后成功增加到全剂量”。24% 的患者发生严重 AE，其中中性粒细胞减少症最为常见 (8%)。

　　该开放标签研究根据 iwCLL 2018 标准，从 2018 年 8 月至 2019 年 5 月招募了未经治疗的 CLL 或 SLL 患者。他们的东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0 至 2。中位随访-up 是 27.6 个月。37 名患者队列的中位年龄为 63 岁，89% 是非西班牙裔白人，而 73% 是男性。超过一半的人拥有 ECOG 1 PS。超过四分之一是TP53异常，具有TP53突变和 17p 缺失的高风险特征，24% 的患者表达IGHV状态突变。

　　Davids 和合著者解释说，这些药物被组合成一个为期 28 天的治疗周期的三联体，以努力在队列中诱导持久的缓解。该协议包括：

　　阿卡替尼口服单药治疗，每天两次，用于第 1 周期。

　　阿卡替尼在第 2 个周期与不同剂量的 IV obinutuzumab 联合六个周期。

　　在第 4 个周期开始时引入维奈托克，然后从第 1 天的 20 毫克增加到第 22 天的 400 毫克。

　　在剩余治疗期间继续服用 400-mg维奈托克剂量。

　　继续使用阿卡布替尼-维奈托克直至第 16 个周期的第 1 天或第 25 个周期的第 1 天。

　　“如果患者在骨髓中检测不到 MRD，他们可以选择在第 16 个周期开始时(如果也完全缓解)或在第 25 个周期开始时(如果至少部分缓解)停止治疗，”作者写道。CT 扫描在基线和不同治疗周期开始时进行五次。骨髓活检在第 4 个周期开始时是可选的，但在第 8、16 和 25 个治疗周期开始时是强制性的。骨髓中有 MRD 的患者在治疗停止后每三个月监测一次外周血 MRD，根据戴维斯的团队。

　　所有试验患者至少接受一剂任何研究药物。一名患者在治疗周期 5 期间因 AE 停止研究，而其余 36 名患者至少持续到第 15 周期结束。

　　作者报告说，32/37 的患者在不同的时间点停止了研究药物，特别是：

　　15 个周期后 12 名患者在 CR 后停用阿卡替尼-维奈托克。

　　一名患者因自身免疫性血细胞减少症而停止使用阿卡替尼-维奈托克，同时在第 18 周期骨髓恢复不完全且骨髓 MRD 检测不到。

　　19 名患者在 24 个周期后无法检测到骨髓 MRD 后停止使用阿卡替尼-维奈托克。

　　截至 2021 年 5 月 11 日数据截止，4 名患者仍在接受阿卡替尼-维奈托克治疗。

　　“MRD 检测不到的完全缓解率从第 8 个周期开始时的 14%(37 个中的 5 个)增加到第 16 个周期开始时的 38%(37 个中的 14 个)，并且在第 16 个周期开始时保持在 38%(37 个中的 14 个)。第 25 个周期的开始，”作者指出。“……外周血中检测不到 MRD 的最佳总体率为 92%(37 个中的 34 个)，骨髓中为 86%(37 个中的 32 个)。”

　　此外，在第 8 个周期开始时 CR 检测不到 MRD 的 5 名患者患有IGHV 未突变疾病，1 名患有TP53异常疾病。他们说，IGHV突变或TP53异常疾病患者的 CR 比例与总人群相似。

　　研究的局限性是一线治疗研究的随访时间相对较短，队列规模较小。此外，作者承认“[CLL] 治疗中的一个关键问题是添加 obinutuzumab 是否会增强疗效。如果没有双药治疗比较组，我们就无法直接解决 obinutuzumab 给阿卡替尼和维奈托克 带来的好处。”

　　他们补充说，希望正在进行的 III 期ACE-CL-311 试验(预计研究完成日期为 2027 年)能够提供这个答案。

　　阿卡替尼、维奈托克和 obinutuzumab 是慢性淋巴细胞白血病的一种有效且耐受性良好的一线疗法，但未达到 II 期试验的主要终点——完全缓解且骨髓中检测不到微小残留病 (MRD)。

　　使用三联药物方案时，仍有很大比例的患者在骨髓中仍无法检测到 MRD，这将在正在进行的 III 期试验中进一步研究。

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