固定持续时间维奈托克Triplet 在 CLL 中活跃

　　obinutuzumab (Gazyva)、伊布替尼 (Imbruvica) 和维奈托克(Venclexta) 联合用药的 II 期研究结果显示，在初治和复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中，安全性良好，缓解率高。

　　在入组的 50 名患者中，一半是初治患者，另一半是复发/难治性患者。复发/难治性队列的中期治疗反应由医学博士 Kerry A. Rogers 在 2018 年 ASH 年会上提出。此前曾报道过初治队列的中期治疗结果。

　　在中位随访 18 个月时，25 名复发/难治患者中的 23 名仍在接受研究并取得了缓解。有 3 名完全缓解 (CR)，3 名患者达到 CR，但骨髓恢复不完全，17 名患者获得部分缓解 (PR)。该人群的总体缓解率 (ORR) 为 92%(95% CI，74%-99%)。此外，2 名患者在骨骼中患有微小残留病 (MRD)，2 名患者患有骨髓，3 名患者同时患有血液和骨髓。

　　在 ASH 年会上接受OncLive采访时，俄亥俄州立大学综合癌症中心血液学部内科助理教授 Rogers 讨论了该试验的 II 期结果以及 CLL 剂量限制方案的未来.罗杰斯：大家可能都知道，联合方案是一种行之有效的 CLL 治疗策略，但它是在化学免疫治疗时代建立的。由于我们现在拥有高效的口服靶向药物，因此本研究的目标是将抗 CD20 单克隆抗体与两种口服靶向药物伊布替尼和维奈托克结合使用。在临床前和临床研究中，除中性粒细胞减少症和血液学毒性外，这些药物已显示出具有互补机制和非重叠毒性。我们将其与 obinutuzumab 结合起来，目的是开发一种可以实现非常深的缓解并具有固定持续时间的方案。随着时间的推移，延长单一疗法会导致毒性延长，并增加治疗成本。这是一项具有 Ib 期队列的研究，其中包括 12 名复发/难治性 CLL 患者。所有 3 种药物均按照 FDA 批准的给药方案给药，但维奈托克的给药剂量介于 100 毫克和 400 毫克之间。Ib 期部分确定 400 mg 是与 obinutuzumab 和依鲁替尼联合使用的最佳剂量。研究的那部分已经被报道过。没有剂量限制性毒性，因此我们能够在所有患者中达到 400 毫克。3种药物交错启动，以减少肿瘤负荷和肿瘤溶解综合征的风险。根据 FDA 标签，它确实使用了维奈托克加速 [schedule]。

       更新的结果是什么？

　　在我们的 Ib 期部分的 12 名患者接受治疗后，我们确定这是继续服用的剂量，因此产生了 2 个 II 期队列。这些队列均以 Ib 期部分的推荐 II 期剂量进行治疗。有 25 名复发/难治性 CLL 患者和 25 名未接受过治疗的患者。这些 II 期队列的目标是看看这有多有效并获得响应率。这两个 II 期队列的主要终点是 MRD 阴性缓解率。它们被开发用于独立分析。我介绍了这两个 II 期队列的主要终点和治疗结束结果。这些是完成治疗的患者的反应，我还报告了一些不良事件 (AE)。就 AE 而言，没有任何意外。对于最终的治疗反应，我们让每个达到反应评估并根据 CLL 国际研讨会组 [iwCLL] 标准进行评估的人都有客观反应。该设计是一项意向性治疗分析，这意味着在计划的反应评估之前停止研究治疗的患者被视为没有反应。因此，到达那里并接受评估的每个人在两个队列中都有反应，但总体反应率较低，因为并非每个人都达到了这一点。

　　在初治队列中，ORR 为 84%;对于复发/难治性队列，治疗结束时为 88%。这说明了那些没有达到响应评估的人。我们在初治队列中有 8 个 CR，其中 1 个骨髓恢复不完全。这意味着他们的骨髓细胞过多，或者他们的计数没有超过阈值，但他们符合 CR 的其他标准。在复发/难治性队列中，我们有 11 例 CR，其中 1 例骨髓恢复不完全。这些都是非常好的反应率，我们所有的 PR 患者都有非常小的残留淋巴结。根据 iwCLL 标准，对于 CR，您的淋巴结不能超过 1.5 厘米。PR的患者没有很多残留病灶，只是淋巴结大于1.5厘米。在很多情况下，

　　我们的结果令人兴奋的另一件事是我们确实有很多 MRD 阴性反应的案例。当我们为这项研究定义 MRD 阴性时，血液和骨髓都必须没有可检测到的白血病。因此，它不能是一个或另一个——它必须是两个。在治疗结束时，我们有 67% 的初治队列患者达到了这一目标，50% 的患者复发/难治。这意味着 CR 和 PR 患者都可以实现这些 MRD 阴性反应，这很好。希望这对我们的 MRD 阴性 PR 患者有意义。来自其他研究的一些证据表明，MRD 阴性部分缓解甚至可能比 MRD 阳性 CR 更好。我很高兴看到这一点。

       固定持续时间的治疗现在是否做得更多？

　　我们的主要终点是治疗结束时的 MRD 阴性 CR 率，即完成 14 个治疗周期后的 2 个月。这是 28%，并且在两个队列中都相同。在初治和复发/难治性队列中，25 名患者中有 7 名。我觉得这很酷。当开发出这些口服靶向疗法，尤其是 BTK 抑制剂依鲁替尼时，让它消除所有白血病或获得 MRD 阴性状态是非常罕见的。由于有残留的白血病细胞，患者需要继续接受治疗。如果它们停止，这些白血病细胞将在某个时候再次引起问题。这就是最初开发这些代理时的情况。现在，我们开始在一项仅给予 2 年时间的大型研究中看到使用维奈托克进行更长时间的随访。

　　当我们看到这些代理有多好时，我们正在学习如何使用它们来尝试加深响应——或获得更少的 MRD——希望固定持续时间将是更好的可能性。现在的问题是，虽然该策略似乎奏效，但我正在谈论的这项研究的人们完成治疗后，我们的随访时间仍然是两个队列的中位数不到 1 年。

　　还需要几年时间才能看到人们保持缓解状态的时间，以及需要额外治疗的时间。这将是确定这种和其他固定持续时间治疗价值的最重要的事情，因为联合使用 3 种药物成本高昂，而且副作用比单一药物更多。这可能是值得的，这取决于人们可以在多长时间后停止治疗。我们需要知道无进展生存期是什么才能知道真正的价值。这种固定的治疗持续时间相对较新，现在说这是否会成为对患者最有价值的策略作为标准还为时过早。

       这些初步发现对临床医生理解很重要吗？

　　我正在讨论的这个方案将于 2018 年 12 月在未经治疗的 CLL 患者中开放，我认为这将更好地回答这个问题。有几件事。首先，这些结果非常令人兴奋。如果你仔细想想，这个治疗周期是 14 个周期，周期是 28 天——所以这只是一年多一点的治疗，28% 的患者获得了 CR 并且没有检测到白血病。我确实认为这比化学免疫疗法更具耐受性。人们应该知道这是令人兴奋的事情，并且有望为我们的患者提供优势，否则他们可能会被无限期地吃药。在接下来的几年里，我们将更好地处理这些方法。

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