复发/难治性骨髓瘤的前景将扩大

　　塞利尼索和维奈托克(Venclexta) 在最近对复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验中都引起了轰动。作为景观中出现的新型药物，它们提供了提高标准治疗方案目前缺乏的反应率的潜力。

　　“这些药物在挽救复发性和难治性多发性骨髓瘤患者方面的影响非常惊人，”医学博士 Samir Parekh 在 2018 年OncLive®多发性骨髓瘤科学峰会™的演讲中说。

       塞利尼索

　　在会议上，西奈山卫生系统医学副教授 Parekh 讨论了塞利尼索 和维奈托克作为骨髓瘤治疗前景的可能补充的兴奋。帕雷克解释说，塞利尼索 是一种口服小分子抑制剂，可阻断细胞核和细胞质之间的蛋白质转运。该药剂抑制 XPO1，XPO1 的过度表达会促进肿瘤抑制蛋白的错位和原癌基因的翻译。

　　Parekh 解释说：“它阻止了一种穿梭机制，其中通常在细胞核中的蛋白质在细胞质之间穿梭，并被阻止返回。蛋白质和信使 RNA 的这种重新分布导致细胞在细胞存活之间的不平衡信号和细胞死亡信号，导致癌细胞死亡。”

　　2018 年 11 月，FDA 授予塞利尼索用于治疗五难治性多发性骨髓瘤患者的新药申请优先审评资格。这是基于 IIb 期 STORM 试验的数据，更新数据显示塞利尼索和地塞米松的总体反应率 (ORR) 为 26.2%。1

　　参加 STORM 试验的患者接受了硼替佐米 (Velcade)、卡非佐米 (Kyprolis)、来那度胺 (Revlimid)、泊马度胺 (Pomalyst)、达雷妥尤单抗 (Darzalex)、烷化剂和糖皮质激素的大量预处理。主要终点是 ORR，次要终点是反应持续时间 (DoR)、临床受益率、总生存期 (OS)、无进展生存期和安全性。平均而言，这些患者已经接受了 7 次先前的治疗。

　　“这是一个出了名的困难患者群体，”帕雷克说。“但有趣的是，我们看到了这种新型药物在 [嵌合抗原受体] T 细胞疗法失败后的反应。这是一个真正未满足的需求，随着时间的推移，它只会增加。”

　　结果还显示，DoR 为 4.4 个月，观察到的临床受益率为 39.3%，疾病控制率为 78.7%。总体中位 OS 为 8.6 个月，达到最小反应的患者为 15.6 个月，疾病进展患者为 1.7 个月。

　　Parekh 指出，随着药物在临床上的部署，塞利尼索的副作用将是一个学习曲线。已观察到 3 类不良事件 (AE)——胃肠道、全身性和血液学。值得注意的是，67.5% 的患者出现血小板减少症。其他常见的 AE 包括白细胞减少 (29.3%)、疲劳 (22.8%)、低钠血症 (16.3%)、恶心 (9.8%)、腹泻 (6.5%)、厌食 (3.3%) 和呕吐 (3.3%)。Parekh 说，通过监测、剂量调整和支持性护理，患者可以安全地完成治疗。

        维奈托克

　　“该药物的迷人之处在于它正在各种恶性肿瘤中进行测试，并且在不同的肿瘤中，它具有约 [20%] 的统一 ORR，”Parekh 说，并补充说 塞利尼索反应的潜在生物标志物可以是 E2F1 转录因子表达。已经观察到维奈托克与硼替佐米和地塞米松等药物在三联疗法中用于治疗复发/难治性骨髓瘤患者的有希望的疗效和可接受的安全性。尽管该药物已在慢性淋巴细胞白血病中建立，但 BCL-2 抑制剂被认为是骨髓瘤领域的新参与者。

　　在一项维奈托克加硼替佐米和地塞米松的 Ib 期研究中，所有患者的总体反应率为 67%。2在非硼替佐米难治性人群 (n = 39, 90%)、先前接受过 1 至 3 种治疗的患者 (n = 37, 89%) 和 BCL-2 患者中观察到最高的 ORR高(n = 18, 94%)。

　　“有趣的是出现了一个非常清晰的生物标志物信号。BCL-2 水平高的患者更容易对这种药物产生反应，”Parekh 说。“BCL-2的表达并不容易发现，那么我们如何选择此时对这种药物有反应的患者?”

　　Parekh 解释说，具有 11;14 易位的细胞更类似于具有高水平 BCL-2 的 B 细胞。这表明 11;14 易位可作为选择骨髓瘤患者接受维奈托克治疗的一个因素。

　　此外，西奈山卫生系统还开发了下一代测序 (NGS) 平台，以选择接受维奈托克治疗的患者。Parekh 解释说，与已经使用的传统 NGS 平台一样，该测试对 DNA 进行测序，但它也使用转录组测序对 RNA 进行测序。Parekh 说，这很重要，因为 DNA 中发生的变化不一定会转化为 microRNA 或蛋白质结构。DAPHNI 代表数据关联患者治疗基础设施，是一种帮助捕获外显子组的软件。使用来自 NGS 和 DAPHNI 的数据，临床医生可以为难以治疗的患者找到治疗方案，例如复发/难治性骨髓瘤患者。

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