来那替尼可改善 HER2+ 转移性乳腺癌的 PFS

　　与拉帕替尼 (Tykerb) 和卡培他滨相比，来那替尼 (Nerlynx) 在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，既往 2 条或更多条 HER2 定向治疗失败后，中心确认的无进展生存期 (PFS) 显着改善，根据 III 期 NALA 试验 (NCT01808573) 的顶线结果。1

　　此外，TKI 的制造商 Puma Biotechnology 报告说，来那替尼和卡培他滨也提高了总生存率 (OS)，但未发现具有统计学意义 (P= .21)。该研究的全部结果将在即将召开的医学会议上公布。此外，Puma Biotechnology 在一份新闻稿中指出，这些数据将提交给 FDA 和欧洲药品管理局(EMA)。

　　“NALA 试验的这些结果使我们深受鼓舞，来那替尼联合卡培他滨治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，这些患者先前接受过 2 条或更多的 HER2 定向治疗失败，”Alan H. Auerbach 说Puma Biotechnology 的执行官兼总裁在新闻稿中说：“我们期待与监管机构合作，希望尽快为 HER2 阳性转移性乳腺癌患者带来另一种潜在的治疗选择。”

　　在国际、多中心、开放标签、活性对照、平行设计的 III 期 NALA 试验中，621 名 HER2 阳性转移性乳腺癌患者按 1:1 的比例随机接受口服来那替尼 240 mg 每天一次加卡培他滨 1500 mg/ m2每日2次或口服拉帕替尼1250 mg每日一次与卡培他滨2000 mg/m2每日2次联合。

　　试验的共同主要终点是集中确认的 PFS 和 OS;1% 的 alpha 水平分配给 PFS，4% 分配给 OS。次要终点是研究者评估的 PFS、客观缓解率、临床获益率、缓解持续时间、对有症状的转移性中枢神经系统 (CNS) 疾病进行干预的时间、安全性和健康结果评估。

　　Puma Biotechnology 与 FDA 根据特殊协议评估以及 Puma 与 EMA 在科学建议下同意了 III 期试验设计。

　　为了符合入选条件，患有 IV 期 HER2 阳性转移性乳腺癌的成年患者必须接受 ≥ 2 次先前的 HER2 定向治疗。之前接受过卡培他滨、来那替尼、拉帕替尼或任何其他针对 HER2 的 TKI 治疗的患者被排除在外。

　　对于集中确认的 PFS 的主要分析，与拉帕替尼/卡培他滨相比，来那替尼/卡培他滨治疗的集中确认 PFS 改善具有统计学意义 (P= .0059)。

　　对于有症状的 CNS 疾病干预时间的次要终点，来那替尼 / 卡培他滨也显示出与拉帕替尼 / 卡培他滨相比有所改善 (P= .043)。

　　来那替尼最初于 2017 年 7 月获得 FDA 批准，用于早期、HER2 阳性乳腺癌患者术后曲妥珠单抗(赫赛汀)的扩展辅助治疗。该批准基于来自 III 期 ExteNET 试验和 II 期 CONTROL 试验的数据。在 ExteNET 的主要分析中，来那替尼的 2 年侵袭性无病生存 (iDFS) 率为 94.2%，而安慰剂为 91.9%(分层 HR，0.66;95% CI，0.49-0.90;分层对数秩P-value [双面] =.008)。2

　　数据显示 iDFS 的益处可能因激素受体 (HR) 状态而异。此外，探索性亚组分析表明，来那替尼将 HR 阳性患者的复发风险降低了 51%(HR，0.49;95% CI，0.31-0.75)，而 HR 阴性患者的复发风险降低了 7%(HR，0.93;95%) CI，0.60-1.43)。

　　总体而言，腹泻是与来那替尼相关的主要安全问题，因为 ExteNET 试验中 95% 接受 TKI 的患者经历了此类不良事件，包括 40% 患者的 3 级腹泻。此外，腹泻导致 16.8% 的患者停止研究。

　　然而，正在进行的 II 期 CONTROL 试验 (NCT01008150) 的数据表明，在接受来那替尼治疗的患者中，预防性止泻药可以控制腹泻的发生和严重程度。在 2018 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上提供的数据中，来那替尼辅助治疗，伴或不伴止泻预防与健康相关生活质量 (HRQoL) 的小幅下降有关。3此外，除了癌症治疗的功能评估 - 乳房 (FACT-B) v4.0，HRQoL 的变化没有达到临床上有意义的阈值。

　　分析结果表明，在 EXTENT 和 CONTROL 研究中，FACT-B 总分在最初几个月出现下降，然后恢复到基线水平。

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