慢性淋巴性白血治疗新药物「伊布替尼」的治疗效果

二、伊布替尼治疗MCL的疗效

1. 单药疗效数据

近日美国Advani等首先发起了伊布替尼在MCL患者中的Ⅰ期临床试验，共纳入56例患者，其中包括MCL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBLC)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL/SLL)及Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)。结果显示，伊布替尼治疗多种B细胞NHL均有效，特别是对于MCL患者疗效显著。最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、肌痛、咳嗽、水肿等Ⅰ/Ⅱ级不良反应，大多为自限性的。Ⅲ/Ⅳ级不良反应少见且与剂量相关性不大，未观察到累积毒性。

基于1期试验数据，美国MD安德森癌症中心开展的2期临床试验纳入111例复发/难治MCL患者并给予伊布替尼单药治疗，结果显示，中位随访15.3个月，ORR为68%，PFS时间为13.9个月，随着治疗时间的延长，ORR升高。疗效与是否接受过硼替佐米治疗和高危因素无关，疾病进展多与伊布替尼中断有关，主要不良反应为腹泻、疲乏、恶心等。该研究表明，对于难治/复发性MCL，伊布替尼不仅耐受良好，还可达到持续反应，获得较高的ORR。

总之，伊布替尼单药治疗难治/复发MCL患者显示出持久疗效，不良反应较轻微。基于以上研究结果，FDA在2013年11月批准伊布替尼作为治疗至少接受1次化疗的难治/复发性MCL的一项突破性药物。

2. 联合其他方案的疗效数据

除单药疗效评估试验以外，研究人员也逐渐开始探讨伊布替尼与传统药物联合治疗初治MCL和复发/难治性MCL患者的临床活性。

Blum等探讨了伊布替尼联合利妥昔单抗R+苯达莫斯汀B(R-B)治疗NHL(DLBCL、MCL、FL)的单组1期临床研究，纳入11例患者，在标准R-B方案的基础上给予280 mg/d、560 mg/d伊布替尼，28天为1疗程，6个周期后反应者继续接受伊布替尼单药治疗。分析时，3例MCL患者中2例达完全缓解，1例达部分缓解，ORR为100%。最常见的不良反应是严重的淋巴细胞减少(64%)。该研究表明，伊布替尼的加入未增加R-B治疗方案的毒性，安全性较高。

最近，Maddocks等报道了Ⅰ/Ⅰb期临床试验的最新数据，17例MCL患者的ORR为94%，完全缓解率达74%。不良反应主要为淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少及皮疹。研究推荐该药与R-B联合方案中的使用剂量为560 mg/d。

另外一项非随机Ⅰb期试验探讨了伊布替尼联合传统R-CHOP(利妥昔单抗R，环磷酰胺CTX，阿霉素ADM，长春新碱VCR，泼尼松PDN)方案的有效性。试验包含2个阶段：第1阶段包括17例初治NHL，其中MCL5例，在标准剂量的R-CHOP治疗剂量下分别给予递增剂量的伊布替尼;第2阶段为16例初治DLBCL，分别给予标准剂量R-CHOP及560 mg/d的伊布替尼;21d为1个周期。结果显示，ORR91%，完全缓解率70%。最常见的Ⅲ级以上不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少、发热性中性粒细胞减少及贫血。该试验还显示，长春新碱与伊布替尼并没有影响彼此的药代动力学。伊布替尼的加入没有增加原方案的毒性，试验耐受良好，推荐R-CHOP联合用药的伊布替尼的剂量为560 mg/d。

此外，研究人员也评估了伊布替尼联合利妥昔单抗治疗复发/难治MCL的活性， 50例患者接受治疗。中位随访16.5个月，ORR达88%，10%的患者由于不良反应导致治疗中断。

3. 其他疗效数据

Dreyling等报道了一项对比伊布替尼和替西罗莫司治疗复发/难治MCL的Ⅲ期临床试验结果。该研究纳入280例先前接受过1次或多次包含利妥昔单抗治疗的复发/难治MCL患者，按照1:1随机给予伊布替尼或替西罗莫司治疗。结果显示，伊布替尼组中位PFS为14.6个月，而对照组为6.2个月，耐受性也优于对照组，3级或以上由治疗诱发的不良反应发生率更低，因不良反应治疗中断率也要低于对照组。

基于上述单药、联合方案以及其他疗效数据，目前对于单药长期安全性及有效性的Ⅲb期临床试验、联合R-B的Ⅲ期临床试验、联合利妥昔单抗的Ⅱ期临床试验、单药伊布替尼与替西罗莫司的Ⅲ期对照试验等均在筹备或进行当中。

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