伊布替尼在淋巴癌中的应用

伊布替尼在套细胞淋巴瘤治疗中的应用

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种恶性程度高、病理组织学形态多样、预后不良的侵袭性B细胞淋巴瘤，好发于中老年男性，中位发病年龄60～65岁，多数患者诊断时为Ⅲ～Ⅳ期。该病易复发，预后差，目前缺少标准的治疗方案。伊布替尼(ibrutinib)是一种有效的口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，单药抗MCL活性好，毒性小。本文将就BTK抑制剂伊布替尼在MCL治疗中的进展作一总结。

一、伊布替尼

1. 作用机制

伊布替尼是一个高效、高选择性的小分子BTK抑制剂，主要结合BTK活性位点Cys-481，抑制Tyr-223自身磷酸化，使BTK不能完全活化，影响其功能的正常进行。BTK在MCL中高表达，伊布替尼主要通过抑制BTK活性发挥作用，同时可减少抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-xl、Mcl-l的表达，共同诱导细胞凋亡。有研究显示，该药可以增加MCL患者外周血CD19+、CD5+，降低Ki-67、pERK、CD38、CXCR4数量，减少趋化因子pBTK、pPLCr2、pATK及细胞因子ni-10、CCL3、CCL4、TNF的分泌，抑制趋化因子CXCIJ2、CXCL13的粘附及迁移暡。最近，一项体外试验也显示BCR抑制剂通过降低自分泌因子、TNF等分泌，抑制MCL细胞与人骨髓基质细胞的粘附。上述机制各自发挥作用，共同阻碍MCL细胞生长促进其凋亡。

2. 药代动力学

伊布替尼在口服给药1~2小时达到最大血药浓度。体外试验中，与人血浆蛋白的可逆性结合率约97%。伊布替尼药物浓度呈剂量和时间依赖性，在血浆中短暂存在后迅速被清除，限制了脱靶后的效应时间。另外，伊布替尼主要经过肝脏细胞色素酶P450(CYP3A和微量的CYP2D6)代谢，与CYP3A抑制剂合用时，其暴露量将会明显增加，应避免联合应用。若两药必须同时使用时，应适当减少伊布替尼的剂量。伊布替尼的体内消除半衰期为4~6个小时，消除情况几乎不受年龄、性别等因素的影响。伊布替尼代谢后主要通过粪便排出体外，肾脏清除不明显。

三、总结与展望

MCL是一种难治、易复发的恶性血液肿瘤，多数为老年患者，传统化疗耐受性差。新兴的BTK抑制剂伊布替尼通过不可逆地与BTK的ATP结合区域Cys-481相结合抑制BCR信号转导，已经成为治疗包括MCL在内的B细胞恶性肿瘤的一个新靶点。该药耐受性好，不良反应发生率低，是血液肿瘤治疗方法的重大进步，其靶向治疗效果给患者带来极大的鼓舞。FDA对伊布替尼治疗难治复发的MCL患者的批准更具有里程碑意义。如何将这类BTK抑制剂与化疗更好的结合，用于初治或复发/难治性MCL患者，使患者OS更为延长，仍然需要更多的研究来优化。我们相信，也许不远的将来，伊布替尼单药或与其他方案的联合会使这一难治性疾病得到更深更持久的缓解，进而提高患者的生活质量。

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