图卡替尼在重度预处理的 HER2+ 乳腺癌中具有活性

　　根据发表在《柳叶刀肿瘤学》上的研究结果，图卡替尼与卡培他滨、曲妥珠单抗(赫赛汀)或这两种药物联合使用，在接受过大量预处理的 HER2 阳性乳腺癌(伴或不伴脑转移)女性中显示出有希望的抗肿瘤活性。1

　　在一项非随机、开放标签研究的 Ib 期结果中，83% (5/6) 接受 图卡替尼/卡培他滨治疗的可测量疾病患者有客观反应，40% (6/15) 接受 图卡替尼/曲妥珠单抗治疗的患者也是如此.接受所有 3 种药物联合治疗的患者中有 61% (14/23) 有客观反应。

　　图卡替尼/曲妥珠单抗组的中位缓解持续时间为 8.9 个月(范围，1.4-8.9)，图卡替尼/卡培他滨组为 5.2 个月(范围，2.1-7.6)，而 11.0 个月(范围，2.9-18.6)三胞胎。

　　“高达 50% 的 HER2 阳性转移性乳腺癌女性会出现 CNS 转移。当它们出现时，它们会危及患者的生存并影响患者的生活质量，”第一作者 Rashmi K. Murthy，医学博士，MBE，德克萨斯大学 MD Anderson 癌症医学部乳腺肿瘤内科学系助理教授癌症中心在 2018 年 1 月接受OncLive采访时表示。

　　“对于已经转移到大脑的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，仍有未满足的医疗需求，”她补充道。“目前的全身疗法不能很好地穿透血脑屏障，因此需要能够成功交叉的抗 HER2 药物。”

　　2014 年 1 月至 2015 年 12 月，在美国 5 个地点招募了 60 名患者。所有患者都曾接受过曲妥珠单抗治疗，55% 接受过拉帕替尼 (Tykerb)，65% 接受过帕妥珠单抗 (Perjeta)，97% 接受过 ado-曲妥珠单抗 emtansine(T-DM1;Kadcyla)。独特的 HER2 靶向治疗的中位数为 3(范围，3-4)。

　　8 名患者被分配到每天两次 350 毫克的图卡替尼，而 52 名被分配到每天两次 300 毫克。图卡替尼联合用药的最大耐受剂量 II 期推荐剂量是主要目标。

　　当图卡替尼 以 300 毫克剂量水平给药时，研究人员在任一双药的剂量递增和扩展队列中均未观察到剂量限制性毒性 (DLT)。在剂量递增和扩展三联组 (n = 27) 中，300 毫克剂量水平存在单个 DLT。DLT 是发生在未经治疗的脑转移患者中的 4 级脑水肿。该患者在 DLT 之前未接受过皮质类固醇治疗。

　　图卡替尼的推荐 II 期剂量设定为 300 毫克，每天两次。

　　三联组的中位无进展生存期 (PFS) 为 7.8 个月(95% CI，4.1-12.5)，tucatinib/卡培他滨组为 7.1 个月(95% CI，4.4-9.7)，5.5 个月(95% CI，1.5-10.2)在图卡替尼/曲妥珠单抗组(n = 18)。三联组的临床获益率为 74%。

　　在基线时，以推荐的 II 期剂量治疗的 29 名 (56%) 患者出现脑转移，其中 12 名 (41%) 出现可测量的转移灶。17 人 (59%) 未接受过治疗，或尽管先前接受过治疗但仍有进展。

　　在三联组中，脑转移患者(n = 11)的中位 PFS 为 6.7 个月(95% CI，1.4-12.5)。

　　研究人员使用修改后的 RECIST 标准，允许身体和大脑的双室分离，以进行探索性分析，评估所有 3 种组合对脑转移患者的疗效。一名患有可测量脑转移的患者未经治疗的无症状脑转移和 11 名接受了进行性转移。

　　其中，5 人 (42%) 有脑特异性客观反应，5 人疾病稳定，1 人疾病进展。一名患者无法评估。

　　五名 (8%) 患者，全部分配给 300 mg图卡替尼，在他们最后一次图卡替尼剂量后 30 天内死于疾病进展。没有报告与治疗相关的死亡。

　　20 名 (33%) 患者出现严重不良事件 (AE)，其中 3 名 (5%) 与研究药物有关：三联组中 1 例脑水肿和图卡替尼给药 300 毫克，1 次恶心发生在 350 毫克图卡替尼/卡培他滨组的 1 例，350 mg图卡替尼/曲妥珠单抗组的呕吐发生率为 1。

　　在推荐的 II 期剂量下，所有患者中最常见 (≥5%) 3 级治疗出现的 AE 是疲劳 (8%)、腹泻 (7%) 和掌跖红斑感觉障碍 (7%)。三联组中有 4 起 (15%) 3 级腹泻事件和 1 起 (4%) 4 级腹泻。图卡替尼/卡培他滨组有 1 次 3 级腹泻，图卡替尼/曲妥珠单抗组没有。双药组中均未发生 4 级腹泻。

　　“[图卡替尼] 是一种纯粹的小分子抑制剂，它没有一些对患者造成问题的副作用，包括最有问题的一个，那就是腹泻，”“这是一种非常令人兴奋的药物，因为它似乎起作用并进入血脑屏障空间。看起来它的毒性特征相当不错，腹泻和皮疹的发生率非常低。低副作用也将使其成为一种非常令人兴奋的药物，可以与标准化疗相结合。”

　　在随附的社论中，意大利米兰 Ospedale San Raffaele-IRCCS 肿瘤内科的医学博士 Luca Gianni 写道，图卡替尼之所以具有吸引力，是因为它“具有更高的耐受性”。他指出，如果图卡替尼与卡培他滨以外的药物一起显示出较低的腹泻发生率，那将是“了不起的”。2

　　“使图卡替尼吸引人的第二个特征是抗肿瘤活性的模式，”他写道。“新的图卡替尼方案在疾病进展的女性中具有良好甚至出色的活性，这些女性已经用完单克隆抗体、曲妥珠单抗 emtansine 和其他 TKI 的传统抗 HER2 选择。仅这一结果就值得在安慰剂对照试验中进行进一步研究。”

　　“那么，还有空间和需要另一种 HER2 导向的药物吗?”他问。“有证据表明，只要新候选药物在已经可用的丰富的 HER2 导向药物储备所留下的医疗需求领域有所不同。图卡替尼是一种潜在的一流 HER2 选择性 TKI，可以产生这种差异。”

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