一线依鲁替尼加化学免疫疗法在 CLL 中的有希望的结果

　　根据初步临床研究的结果，将依鲁替尼 (Imbruvica) 添加到慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的标准一线化学免疫疗法中，导致 83% 的患者骨髓中出现阴性最小残留病 (MRD) 状态。1

　　在ASH 年会上提出的研究结果中，MRD 阴性率高，存在于所有 CLL 风险类别中。35 名患者中有 13 名 (37%) 完全缓解，与 MRD 阴性相关。

　　波士顿 Dana-Farber 癌症研究所 CLL 中心副主任、医学博士 Matthew S. Davids 说：“最佳骨髓 MRD 阴性率高于任何先前用于 CLL 风险组的一线治疗方案。”“随着时间的推移，IGHV 突变和未突变患者的反应都会加深，这表明依鲁替尼维持治疗是有益的。相关研究正在进行中，现在正在扩大队列以探索在依鲁替尼维持两年后骨髓 MRD 阴性的患者中止。”

　　毒性与研究中使用的依鲁替尼和氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗 (FCR) 化学免疫疗法方案的已知毒性一致。

　　该研究的背景包括 FCR 有可能诱导 IGHV 突变的 CLL 治愈的证据。先前公布的 800 名患者随机试验的结果显示，与 FC 相比，FCR 的总生存期和无进展生存期显着改善，FC 与 86 个月的中位总生存期相关。2依鲁替尼在 CLL 中表现出良好的耐受性和一致的活性，无论 IGHV 状态如何。

　　Davids 说，先前的随机试验显示骨髓 MRD 状态与总生存率之间存在显着关联，这表明实现 MRD 阴性是治愈的先决条件。

　　一个小型病例系列研究表明，伊布替尼联合化学免疫疗法治疗复发性/难治性 CLL 具有活性且耐受性良好。接受依鲁替尼和 FCR (iFCR) 治疗的所有三名患者均获得持久的完全缓解，其中两名与 MRD 阴性相关。

　　“我们假设 iFCR 会增加骨髓阴性的完全反应率，”戴维斯说。“我们的目标是提高 FCR 对年轻、健康的 CLL 患者的治疗潜力，包括那些具有高风险疾病标志物的患者。”

　　数据的积累导致对 35 名年轻、健康的未治疗 CLL 患者的 iFCR 进行 II 期评估。主要终点是完成 FCR 后 2 个月骨髓 MRD 阴性的完全反应率。

　　治疗方案开始于每周 420 毫克依鲁替尼，然后是 iFCR，标准剂量的 FCR，最多 6 个周期。然后患者接受依鲁替尼维持治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。在 3 个 iFCR 周期后，然后在最后一剂 FCR 后 2 个月(主要终点)，以及此后每 6 个月评估患者的反应。

　　35 名患者的中位年龄为 55 岁。基因分析显示 4 名患者有 del(17p)，9 名患者有 del(11q)，6 名患者有 12 三体，17 名患者有 del(13q)，5 名患者有正常的基因。三分之二的患者没有 IGHV 突变。Davids 说，60% 的患者在入组时患有 Rai III/IV 期疾病。

　　疗效数据显示，iFCR 在所有 35 名患者中均引起客观反应。14 名患者 (40%) 在主要终点评估中有或没有血液学恢复的完全缓解。作为最佳回应，该数字增加到 63%。Davids 报告说，37% 的患者在主要终点评估中获得了骨髓阴性的完全反应，在最佳反应评估中增加到 57%。

　　该方案在初步评估中诱导了 35 名患者中的 28 名 (77%) 骨髓阴性，在最佳反应评估中增加到最大 83% (35 名中的 29 名)。

　　达到最佳反应的中位时间为 95 天。Davids 指出，获得完全缓解的 22 名患者中有 20 名 (91%) 也是骨髓 MRD 阴性，13 名获得部分缓解的患者中有 9 名也是如此。

　　31 名患者在 FCR 后开始依鲁替尼维持治疗。中位随访 21 个月后，没有患者死亡或疾病进展。

　　基于有希望的初步发现，研究人员启动了一项 50 名患者的扩展试验。根据 35 名患者的研究结果，研究人员对方案进行了多项修改。骨髓MRD阴性的患者在依鲁替尼维持治疗2年后停止治疗，停药后转为MRD阳性的患者恢复依鲁替尼治疗，del(17p)患者将被排除。

　　扩展研究的招募于 4 月开始，自那时起累积了 30 名患者。大卫斯说，五名患者选择停用依鲁替尼，没有人复发。

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