口服阿扎胞苷作为 AML 首次缓解期维持治疗的持续生存获益

　　根据 2021 年 ASH 年会期间公布的 QUAZAR AML-001 3 期试验 (NCT01757535) 的最新结果，强化化疗后首次缓解的急性髓系白血病 (AML) 患者口服阿扎胞苷维持治疗比安慰剂维持生存获益和博览会。

　　数据截止日期为 2020 年 9 月，中位随访时间为 51.7 个月，口服阿扎胞苷的中位总生存期 (OS) 为 24.7 个月(95% CI，18.7-30.5)与 14.8 个月(95% CI，11.7) -17.6) 与安慰剂(HR，0.69;95% CI，0.56-0.86;P= .0008)。研究组和对照组的 3 年 OS 率分别为 37.4% 和 27.9%;5 年时的这些比率分别为 26.2% 和 19.2%。

　　两个治疗组中 3 年或更长时间的长期 (LT) 生存与诊断时的中等细胞遗传学风险和NPM1突变阳性有关。此外，微小残留病 (MRD) 反应也与 LT 存活率有关。具体而言，研究表明口服阿扎胞苷的 MRD 反应频率是安慰剂的 2 倍，分别为 37% 和 19%。

　　“ QUAZAR AML-001 研究主要分析中的 OS 受到广泛审查。随着超过 1 年的生存随访，两个治疗组的中位 OS 保持不变，但口服阿扎胞苷和安慰剂 OS 曲线的尾部显示在后期时间点的分离比主要分析更大，”介绍作者 Andrew H. Wei阿尔弗雷德医院的 MBBS 博士在关于研究结果的介绍中说。“这些更新的数据表明，口服阿扎胞苷维持治疗可为首次缓解的老年 AML 患者提供持续的 LT OS 益处。”

　　众所周知，针对 AML 患者的标准强化诱导化疗方案可以在 60 岁或更年轻的患者中产生 60% 至 80% 的完全缓解 (CR) 率;这些比率在 60 岁以上的人中下降到 40% 到 60%。此外，大多数通过这种治疗达到 CR 的患者会复发，而疾病复发是实现 LT OS 的最大障碍。

　　在安慰剂对照的 QUAZAR AML-001 3 期试验中，研究人员着手评估口服阿扎胞苷(一种与注射阿扎胞苷具有不同药代动力学/药效学特征的低甲基化剂)作为强化治疗后缓解的 AML 患者的维持选择。化疗。

　　为了符合入选条件，患者需要患有新发或继发性 AML，年龄在 55 岁或以上，并且在强化化疗或不巩固巩固的情况下首次获得 CR。患者需要具有 0 到 3 的 ECOG 体能状态和中危或低危细胞遗传学。此外，在研究登记时，患者需要中性粒细胞计数至少为 0.5 x 109/L，血小板计数至少为 20 x 109/L。

　　“具有核心结合因子的患者被排除在外，造血干细胞移植的候选者也被排除在外，”魏说。

　　研究参与者以 1:1 的比例随机接受口服阿扎胞苷，每日剂量为 300 毫克，持续 2 周(n = 238)或安慰剂(n = 234)接受 28 天治疗周期的同一时期。患者需要在实现首次 CR 后的 4 个月内随机分组。

　　分层因素包括年龄(55 至 64 岁 vs 65 岁或以上)、既往骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病(是 vs 否)、细胞遗传风险(中等 vs 差)，以及他们是否接受巩固治疗(是 vs 否)。

　　“前 2 年每 3 个月进行一次骨髓评估，然后在第三年每 6 个月进行一次骨髓评估，之后根据临床指示进行，”魏解释说。“有证据表明骨髓原始细胞计数为 5% 至 15% 的早期原始细胞的患者可以延长 21 天的口服阿扎胞苷或安慰剂计划。然而，原始细胞计数为 15% 的患者需要进行折痕治疗并进行生存随访。”

　　在该研究于 2019 年 8 月揭盲时，研究组的患者能够在试验的可选扩展阶段服用口服阿扎胞苷，而对照组的患者停止治疗并进行生存随访。

　　主要分析的数据截止时间为 2019 年 7 月。 结果显示，在中位随访 41.2 个月时，口服阿扎胞苷与安慰剂相比显着延长 OS，中位时间分别为 24.7 个月(95% CI，18.7-30.5)和 14.8 个月(95% CI, 11.7-17.6)，分别 (P< .001)。

　　“大约 48 个月后，OS 曲线的尾部开始收敛，”魏指出。“然而，超过四分之一的研究人群在主要截止点的生存随访中仍然活着。因此，这项 [新分析] 的目标是通过额外一年的额外随访来评估对 OS 的影响。”

　　在最近的分析中，截至 2020 年 9 月，研究组 22.7% 的患者存活并接受随访，而对照组为 15.0%。

　　其他数据显示，低甲基化药物与安慰剂相比，3 年时的 OS 提高了 9.5%，因为研究组 37.4% 的患者在那个时间点存活，而安慰剂组为 27.9%。口服阿扎胞苷和安慰剂的 5 年 OS 率分别为 26.2% 和 19.2%，转化为使用低甲基化剂改善 7.0%。

　　为了确定 OS 是否受患者相关因素的影响，研究人员比较了患者亚组之间的基线特征。对于该分析，LT 存活率定义为随机分组后至少 3 年的存活随访患者。非 LT 存活定义为在 3 年之前死亡或被 OS 审查的那些。

　　共有 140 名患者组成了 LT 幸存者队列;其中 83 名患者接受口服阿扎胞苷，57 名患者接受安慰剂。总共 155 名患者组成了接受口服阿扎胞苷的非 LT 幸存者子集。

　　与非 LT 队列相比，LT 幸存者被指出更有可能具有中等风险的细胞遗传学，并且在诊断时具有NPM1突变;他们还注意到在强化化疗后的筛查中 MRD 呈阴性。此外，研究人员指出，与非 LT 幸存者相比，LT 幸存者的 MRD 反应率(从阳性转化为阴性)明显更高(P< .0001)。

　　“接受口服阿扎胞苷后 LT 存活队列中的患者比非 LT 队列中的患者略年轻，中位年龄为 67 岁，而中位年龄为 69 岁;他们也不太可能具有较差的细胞遗传学风险，分别为 6% 和 19%，”Wei 报道。“阿扎胞苷后 LT 存活的患者比非 LT 存活的患者更可能有NPM1突变，分别为 45% 和 19%，23% 的患者未接受巩固治疗，这表明即使患者接受诱导治疗并进入缓解和接受口服阿扎胞苷能够长期生存。”

　　此外，与非 LT 组相比，LT 存活组的基线 MRD 阳性患者更少。研究中 37% 的患者实现了 MRD 阴性;然而，与非 LT 生存组相比，LT 生存组中的患者比例更高，因为研究中 MRD 为阴性，分别为 76% 和 22%。

　　“安慰剂组的长期生存者具有相似的特征，细胞遗传学风险较差的 LT 生存患者较少，NPM1突变较多，研究随机化时基线 MRD 阳性的频率较低，”Wei 总结道。“唯一的区别是，口服阿扎胞苷组与安慰剂组的 MRD 阴性的患者比例很高。”

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