成人 ALL 新药：是化疗窗帘吗？

　　几十年来，化疗一直是成人急性淋巴细胞白血病(ALL)的主要治疗方法，但现在新的方法正在涌现。

　　新疗法取得的结果——包括抗体药物偶联物和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法——以及酪氨酸激酶抑制剂，让一位专家质疑是否是时候对老年人“谢幕传统化疗”了ALL 的成年人。

　　这个问题是由马萨诸塞州波士顿 Dana-Farber 癌症研究所的 Marlise Luskin 医学博士、MSCE 提出的，她在 2021 年美国血液学会年会上的一次教育会议上发言。

　　会议的重点是如何最好地使用这些新方法来提高患有 ALL 的老年人的生存率。

　　“今天，在 2021 年，作为数十年合作研究的结果，资源丰富的医疗中心的绝大多数儿童都治愈了 ALL，”拉斯金告诉听众。

　　“然而，一半的 ALL 诊断发生在成年人身上，其中大约一半发生在大约 50 或 60 岁以上的患者身上，”她指出。

　　“即使是足够适合接受强化化疗方案治疗的成年人，其结果也比 [那些] 儿科同行要差，虽然年轻人在接受儿科启发的方案治疗时看到了他们的结果有所改善，但 2021 年的大多数成年人是没有治愈他们的疾病，”她评论道。

　　目前批准用于治疗复发/难治性 B-ALL 的药物包括双特异性 T 细胞接合剂 blinatumomab(Blincyto) 和抗体药物偶联物inotuzumabozogamicin (Bespona)。

　　此外，目前正在研究维奈托克(Venclexta)，一种 Bcl-2 的选择性抑制剂，用于该适应症。

　　还有 CAR-T 细胞疗法tisagenlecleucel(Kymriah)，尽管批准的适应症指定它用于 25 岁以下成人的 r/r ALL。

　　Luskin 评论说，尽管仍需要关于长期疗效和安全性的数据，但在患有 Ph-ALL 的老年人中使用 blinatumomab 和 inotuzumab 的早期经验表明，有高反应率和低早期死亡率。

　　她说，同样在这些患有 Ph 阳性 ALL (Ph+ALL) 的老年人群中，酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已经彻底改变了护理并允许减少或省略常规化疗。

　　这两种方法也正在联合尝试：会议期间提出的一项新研究报告称，blinatumomab与 TKI达沙替尼(Sprycel)的组合在患有ALL 的老年人中取得了良好的结果。

　　“从历史上看，这种亚型(Ph+ALL)预后不良，但在 TKI 时代，所有年龄段患者的预后都有所改善，现在认为在老年人群中，即使不比 Ph 阴性 ALL 患者更好，也相当，因为单独使用 TKI 联合类固醇可以使大量患者获得缓解，并允许在治疗早期减少或省略常规化疗，这对老年患者特别有益，”Luskin 说。

　　然而，结果仍有改善的空间，目前尚不清楚哪些 TKI 最好，哪些 TKI 与其他药物的组合可提供最佳疗效，以及化疗在这些患者中是否仍有作用，她补充道。

　　然而，Luskin 强调说，仍然缺乏针对 T 细胞来源的 ALL 患者的治疗选择。

       实现 MRD 阴性

　　另一位白血病专家讨论了如何帮助患有 ALL 的成年人实现微小残留病 (MRD) 阴性。

　　来自德国法兰克福歌德大学医院的医学博士 Nikola Gökbuget 通过讨论 MRD 的定义开始了她的演讲。

　　MRD 的一个广泛接受的定义是存在低于细胞学检测限的残留原始细胞，约为 5%。

　　“当我们谈论基于 MRD 的治疗决策时，我们通常会考虑一线治疗，在这种情况下，MRD 测量向我们展示了个体对标准一线化疗方案的反应。然而，MRD 作为一种适应症也变得越来越重要新化合物的功效，”她说。

　　她说，通过任何方法评估 MRD 的要素包括良好的初级诊断材料和符合国际参考标准的专家实验室服务。

　　她说，尽管外周血适用于 T 细胞 ALL 的后续检测，但 MRD 检测检测骨髓中 B 前体 ALL 的敏感性高于外周血。

　　德国多中心 ALL 组 (GMALL) 将分子完全缓解 (CR) 定义为敏感度为 10-4 或更低的 MRD 阴性，将分子失败定义为 MRD 阳性，高于 10-4 阈值。也有分子中间体的类别：MRD 阳性低于 10-4，MRD 不可评估，以及先前分子 CR 后分子复发。

　　可能影响治疗决策的 MRD 因素包括 MRD 的水平和发生的时间点，以及各种特征的亚型和预后指征。她指出，较高程度的 MRD 以及 MRD 在治疗后期持续存在，通常都是预后较差的预后因素。

　　对于初始反应不佳的患者，基于 MRD 结果的治疗选择包括强化化疗和可能的同种异体干细胞移植，以及使用新的靶向方法来根除 MRD。

       CAR T 还是新型疗法？

　　来自费城宾夕法尼亚大学的 Noelle V. Frey, MD, MS 讨论了是使用 CAR T 细胞疗法还是使用一种新型药物的问题。

　　“在 CAR T 细胞疗法和其他潜在疗法之间做出决定时，有几件事需要考虑，”弗雷说。“首先当然是这对您的患者来说是否是一个可行的选择。如果他们住在三级保健中心附近，考虑到儿科和成人都有商业产品，现在就不用担心使用这些产品了。”

　　“那么问题就变成了它在临床上是否可行?是否有用于单采术的临床和后勤窗口，以及是否有基于患者的疾病负担和治疗史的切合实际的桥接计划?”她继续说。

　　CAR T 细胞疗法在大量预先治疗的患者中与 62% 至 93% 的 CR 率相关，并且其诱导的缓解速度很快。她说，虽然它们因产品而异，但持久的缓解是可能的。

　　“在考虑 CAR T 细胞与其他产品相比的潜在益处时，考虑患者的移植史至关重要：他们在同种异体移植后是否复发?如果之前没有移植，如果他们达到 CR，他们是否是候选者?”弗雷说。

　　CAR T 细胞的毒性——尤其是细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)——因使用的 CAR T 结构、疾病负担、患者年龄和合并症而异。Frey 说，这些考虑因素将影响 CAR T 疗法和其他初始治疗方案(如 blinatumomab 和 inotuzumab)之间的选择。

　　CAR T疗法可以作为异基因移植的成功桥梁，但单独使用CAR T能够诱导持久的缓解，所以问题变成了“桥接还是不桥接?”弗雷说，需要更多的数据来最终回答这个问题。

       移植呢？

　　在问答环节中，来自犹他州盐湖城 Intermountain Healthcare 的医学博士 Bryan D. Huber 询问是否应考虑对患有 Ph+ALL 的年长、身体健康的成年人进行预先移植。

　　“我认为这是一个很好的问题，没有简单的答案，”拉斯金回答道。“当我接触患有 Ph+ALL 的老年人时，令我感到鼓舞的是，许多具有 TKI 能力并结合新型药物以及对 TKI 进行测序的能力的患者通常会实现深度和非常长的缓解。尽管治愈可能在这些情况下是不可能的，这些缓解可能会持续数年，对于可能具有高毒性或移植效果不佳的患者，移植可能不是正确的选择。”

　　她还承认老年人的健康状况是多种多样的，“鉴于他们现在有很好的治疗选择，我会在转介他们之前非常仔细地考虑患者是否可能在移植后表现良好。”

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