严重再生障碍性贫血：添加艾曲波帕可改善血液学反应，EFS

　　当添加到标准免疫抑制治疗中时，艾曲波帕(一种口服血小板生成素受体激动剂)可改善未经治疗的重度再生障碍性贫血患者的血液学反应。根据发表在《新英格兰医学杂志》上的 RACE 研究结果，它没有任何额外的毒性。

　　“在这项前瞻性、随机、多中心试验中，标准治疗中加入艾曲波帕后 3 个月时的血液学完全缓解和总体缓解明显优于单独使用标准治疗，而且加入艾曲波帕后血液学恢复的质量和速度也更好，没有过多的毒性作用，”法国再生障碍性贫血和阵发性夜间血红蛋白尿症参考中心、圣路易斯医院和巴黎大学的 Régis Peffault de Latour 医学博士、博士及其同事写道。

　　自 1980 年代以来，重度或极重度再生障碍性贫血的标准治疗包括使用马抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 加环孢菌素的标准免疫抑制治疗，三分之二的患者对此有反应。努力改进这些结果——包括用兔 ATG、阿仑单抗或环磷酰胺替代;添加其他免疫抑制剂，如霉酚酸酯和西罗莫司;以及添加造血生长因子——均未成功。

　　由于艾曲波帕对免疫抑制治疗难治的再生障碍性贫血患者有效，并且在 I/II 期研究中显示与标准马 ATG 加环孢素联合治疗有效，Peffault de Latour 及其同事进行了这项由研究者主导的研究，开放标签、多中心、III 期试验。

　　他们将 197 名年龄在 15 岁或以上(中位年龄：53 岁;55% 为男性)的患者随机分组，这些患者新诊断为获得性重度 (66%) 或非常重度 (34%) 再生障碍性贫血且不适合一线造血干细胞治疗移植到以下两种方案之一：

　　A 组：使用马 ATG(连续 4 天 40 毫克/公斤/天)和口服环孢素(从第 1 天起 5 毫克/公斤/天，至少 12 个月)的标准免疫抑制治疗。

　　B 组：标准免疫抑制治疗加口服艾曲波帕(150 mg/d，从第 14 天到第 6 个月，或在完全缓解的患者中为 3 个月)。

　　在基线、6 个月和 2 年时获取骨髓样本，并使用 31 基因靶向分子条形码面板分析体细胞骨髓癌相关突变。

　　该研究的主要终点为第3个月完全血液学反应，其研究人员定义为血红蛋白水平>为10g / dL的绝对嗜中性粒细胞的> 1,000 /毫米计3，和血小板计数> 100,000 /毫米3的患者不接受输血。部分反应被定义为独立于红细胞和/或血小板输注，并且血系不符合严重的再生障碍性贫血标准，但不足以达到完全反应。

　　中位随访 24 个月后，10% 的 A 组患者和 22% 的 B 组患者表现出完全缓解(合并 OR：3.2;95% CI：1.3-7.8;P= 0.01)，总体反应较低A 组患者 3 个月时的缓解率(分别为 31% 和 59%)。

　　3个月时，A组70例，B组39例无反应;在 6 个月时，分别有 14 和 11 名患者获得了总体缓解(两组中有 4 名患者获得了完全缓解;分别有 10 名和 7 名患者获得了部分缓解)。六个月的总体反应在 A 组中为 41%，在 B 组中为 68%，研究人员指出，“在每个时间点和所有层次(即严重程度再生障碍性贫血和年龄)。”

　　与 B 组相比，A 组患者首次反应的中位时间更长(分别为 8.8 个月和 3.0 个月)。到 12 个月时，A 组的完全缓解率为 33%，B 组为 52%。从部分缓解到完全缓解的时间分别为 5.1 个月和 2.7 个月。A 组患者达到最佳反应的中位时间更长(8.9 个月对 3.9 个月)。最后，B 组患者在 3 个月时完全缓解和在 6 个月时总体缓解的可能性更高。

　　通过多变量分析，研究人员发现随机分组、年龄和疾病严重程度是仅有的三个与反应相关的因素。更严重的疾病是 3 个月时完全缓解和 6 个月时总体缓解的阴性预测因子。40 岁或以上与 6 个月时的总体反应率较低有关，但与 3 个月时的完全反应率较低无关。

　　两组的长期结局相似，A 组 2 年总生存率为 85%，B 组为 90%，死亡风险比为 0.57(95% CI：0.24-1.37)。 B 组与 A 组相比，复发风险为 1.32(95% CI：0.55-3.21)。年龄较大是与较差的总生存期和复发风险相关的唯一特征。总共有 22 名患者在研究期间死亡，14 名 A 组患者和 8 名 B 组患者。23 名患者需要造血干细胞移植(分别为 12 和 11)。

　　研究人员还发现，缓解后 18 个月的复发率没有显着差异，A 组患者的复发率为 11%，而 B 组的患者为 19%。

　　与 B 组相比，A 组的无事件生存率 (EFS) 较低(分别为 34% 和 46%)，无反应是两组中最常见的治疗失败。根据多变量分析，B 组患者在前 6 个月的风险降低(治疗失败事件的 HR：0.42;95% CI：0.25-0.72)。

　　“在标准免疫抑制治疗中加入艾曲波帕并没有显着提高总生存率，考虑到救援治疗的额外效果，这是预期的。Peffault de Latour 及其同事写道，85% 至 90% 的 2 年总生存率高于在涉及严重再生障碍性贫血患者的多中心研究中观察到的大多数比率。“尽管如此，艾曲波帕添加到标准免疫抑制治疗中，通过降低免疫抑制的初始难治性，在 2 年时将无事件生存率从 34% 显着提高到 46%。然而，重新引入艾曲波帕是实验组中最常见的事件;这一发现为进一步研究提供了理由，进行更长时间的随访，以改善再生障碍性贫血患者的长期治疗。” 两组的不良事件发生率相似。由于肝酶水平升高、骨髓中网状蛋白沉积轻微增加或其他原因，10 名患者在 6 个月前停用艾曲波帕。

　　随着时间的推移，两组的整体健康状况以及身体、社会和情绪指标都有所改善，组间差异极小。

　　在随附的社论中，巴西圣保罗 A Beneficência Portuguesa 医院的医学博士、博士 Phillip Scheinberg 回顾了严重再生障碍性贫血的治疗背景。

　　“严重再生障碍性贫血患者的治疗支柱是抗胸腺细胞球蛋白 (ATG)，它由含有多克隆异种抗体的血清组成，这些抗体来自对人类 T 细胞敏感的动物。ATG 具有淋巴细胞毒性，会导致人体淋巴耗竭。1991 年，在一项随机试验表明这种组合优于单独使用 ATG 后，ATG 加环孢菌素成为标准的免疫抑制疗法。接下来的 20 年令人失望，因为几种替代方案的效果并不比马 ATG 加环孢素好，而且研究新免疫抑制疗法的热情受到抑制，”他写道。

　　根据 Scheinberg 的说法，这项研究的重要性在于，在使用马 ATG 和环孢素的标准治疗中加入艾曲波帕治疗的患者的血液学反应。

　　“在所有具有里程碑意义的时间点，马 ATG-环孢菌素加艾曲波帕的组合均优于标准疗法，并产生更高、更快的完全和整体血液学反应，这转化为更早的输血独立性、更少的全血细胞减少症并发症和更好的质量生活。在有反应的患者中，这些益处更加明显，”Scheinberg 指出。

　　他补充说，根据先前试验的结果，如果在第 1 天而不是第 14 天开始使用艾曲波帕，结果可能会更好。尽管如此，Scheinberg 总结道，Peffault de Latour 等人的这些结果非常重要。

　　“欧洲研究人员进行了一项重要试验，支持将马 ATG-环孢菌素加艾曲波帕作为治疗严重再生障碍性贫血的新标准。正在进行更长期的随访，以通过直接内部控制进一步阐明复发事件、高风险克隆进化和死亡，迄今为止，本试验中各组之间没有差异。希望再过 30 年，严重再生障碍性贫血的医疗管理就会出现下一个重要进展，”他写道。

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