伏立康安的药理毒理作用

药理作用

伏立康唑为三唑类抗真菌药氟康唑的衍生物，抗真菌谱与氟康唑相似，三唑类抗真菌药可抑制真菌细胞色素P450的14a-甾醇的脱甲基作用，从而抑制真菌麦角甾醇的合成，后者是真菌浆膜的必需组成部分;伏立康唑对真菌细胞色素P450酶的选择性高于各种哺乳动物。。可杀死曲霉菌，对耐氟康唑的白色念珠菌有极好的抗菌活性，对病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑。

伏立康唑对深部真菌与浅表真菌都有抗菌作用

毒理作用

伏立康唑药对雄性大、小鼠的LD50分别为1971和979mg/kg，对雌性大、小鼠则为1267和785mg/kg。

在亚急性毒性实验中，大鼠经口给予伏立康唑，剂量分别为每日1、3、10或30mg/kg，连续90天。结果：剂量为10-30mg/kg组的大鼠出现腹胀，体重增加抑制，饮水量增加，尿中K+排泄量减少，尿量和尿中Na+、Cl-排泄量增加，尿pH肌氨酸酐值、GOT、GPT、血糖上升等反应，甚至出现死亡。最大无毒剂量为每日3mg/kg。

给怀孕7-17天的大鼠灌胃给予伏立康唑，剂量分别为每日3、10或30mg/kg。其中，每日用药剂量为30mg组的雌性怀孕大鼠有进食减少、体重增加速度减慢、甚至死亡的现象;但并不影响妊娠、分娩或哺乳。用药期间未见任一剂量对大鼠胚胎或胎儿造成不良影响。母代和子代大鼠的最高无毒剂量分别为10mg/kg和大于30mg/kg。

在体外细菌反转变异、培养细胞染色体畸变及小鼠核仁实验中，未发现伏立康唑使基因突变和诱裂，表明伏立康唑无致基因突变或致畸作用。

3.3.4药代动力学特点

本品口服后迅速吸收，血浆达峰时间为1-2h，生物利用度高达96%，食物可影响药物的吸收，应进食后1-2h服药。本品以非线性动力学方式清除，其终末半衰期为6h;在多剂量口服或静注后，该药的平均和最大蓄积浓度为单剂量药物浓度的3倍和5倍，并在6d后达稳态血药浓度，而负荷剂量用药使达稳态血浓度的时间减少为3d;分布容积为2L·kg-1，体液分布广;本品主要通过肝微粒体中细胞色素P450异构酶CYP2C9及CYP2C19而代谢清除，经代谢生成1种主要及几种次要代谢产物。代谢产物通过尿液排泄，尿中原型药物不到5%。

临床研究

伏立康唑可作为两性霉素B替代品有效治疗侵入性曲霉菌所致肺部曲霉菌病。

一项研究发现对于感染侵入性曲霉病患者，本品疗效优于两性霉素B。391例免疫受损患者第1天静脉注射本品6mg/kg2次，而后静脉注射4mg/kg，一日2次，至少7天，随后口服200mg，一日2次;或静脉注射两性霉素B一日1mg/kg，在起始治疗中无瓜或不耐受者可换用其它抗真菌治疗并参与结果分析。治疗时间，本品平均为77天，两性霉素B为10天。在144例至少使用过1次伏立康唑的患者中治疗12周后完全反应者达20.8%，部分反应者为31.9%，而两性霉素B治疗至少1次的133例患者中上述的应率分别为16.5%和15.0%。另外，本品耐受性优于两性霉素B，药源性不良反应更少发生。

另有资料显示，本品用于晚期HIV感染者和有免疫功能损害的患者能有效控制口咽及食管白色念珠菌病和侵入性曲霉病，而感染曲霉病的免疫受损患者用常规两性霉素B治疗无效。

一项涉及800多例患者的大型多中心研究比较了本品和两性霉素B在经验治疗持续发烧伴中性粒细胞减少的患者中的使用情况，两者有效率相似，但本品组患者真菌感染明显较少，而两性霉素B的毒性和肾功能损害更为常见。从一项安慰剂对照组研究中得到的初步数据表明，本品治疗患有侵入性真菌感染的免疫受损儿童是安全有效的。

综上所述，伏立康唑是一个非常具有市场前景，安全性更好，疗效确切，非常值得开发的品种。

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