添加依鲁替尼可提高 Liso-Cel 在 R/R CLL 中的疗效

　　在接受 Lisocabtagene maraleucel (liso-cel; Breyanzi) 的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中同时使用依鲁替尼 (Imbruvica) 治疗对嵌合抗原受体阳性 (CAR+) 和内源性 T 细胞产生了可测量的影响，根据在 2021 年癌症免疫治疗学会 (SITC) 年会上提交的正在进行的 TRANSCEND CLL 004 研究 (NCT03331198) 的转化分析，这两者都与提高疗效有关。1

　　基因集富集分析中的数据显示，与细胞增殖、代谢和干扰素反应相关的基因集呈正富集，而与炎症相关的基因集呈负富集。“这些结果表明，依鲁替尼可能会增强 liso-cel 治疗复发/难治性 CLL 患者的疗效，”该研究的主要作者、百时美施贵宝公司的高级科学家 Jerill Thorpe 在会议期间的虚拟演讲中说。

　　CAR T 细胞疗法已在 CLL 中显示出潜力。然而，索普指出，CLL 固有的 T 细胞功能障碍，包括增殖和细胞毒性能力降低，限制了这种方法的功效。临床前数据表明，依鲁替尼可改善 Liso-cel 的功能，这与其抗肿瘤作用无关。

　　1 期 TRANSCEND CLL 004 试验正在评估 liso-cel 单一疗法或同时使用依鲁替尼治疗复发/难治性 CLL 患者的疗效和安全性。最近，在国际 CLL 研讨会上提供的数据中，该组合与复发/难治性 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤患者的可控安全性相关。

　　在中位随访 17 个月时，未报告 5 级不良事件或 4/5 级细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经系统事件。在 23 名可评估的患者中，18 名患者 (78%) 发生了所有级别的 CRS 事件，只有 1 名 (4%) 患有 3 级 CRS。7 名患者 (30%) 报告了所有级别的神经系统事件，其中 4 名 (17%) 发生了 3 级事件。这些患者中有 11 名 (48%) 需要托珠单抗 (Actemra) 和/或皮质类固醇。

　　疗效调查结果显示，总体缓解率为95%，其中完全缓解(CR)率为59%，部分缓解(PR)率为36%。此外，接受 100 × 10 6CAR T 细胞的liso-cel 的患者具有更明显的 CR(61%)和 29% 的 PR 率，而接受 50×106 CAR T 细胞的患者分别为 50% 和 25% T细胞。

　　在 2021 年 SITC 年会上，研究人员展示了来自试验中单独接受liso-cel(n=16)或加用依鲁替尼(n=19)的患者的转化分析数据。Liso-cel 药代动力学通过流式细胞术进行评估。

　　进一步的数据显示，通过标志基因集进行的基因集富集分析表明，CAR+ 和内源性 T 细胞在本研究患者中对依鲁替尼的反应具有相似的表达谱。数据显示，在 CAR+ T 细胞扩增峰值时，通路表达增加与 T 细胞增殖和代谢相关，而与炎症信号传导相关的通路表达减少。此外，索普指出，依鲁替尼治疗导致liso-cel扩增增加并降低血清IL-6。

　　在 Liso-cel/ibrutinib 组合后，独立衍生的 CLL ibrutinib 反应基因特征评分在 CAR+ 和内源性 T 细胞中随着时间的推移而增加和持续，但单独使用 Liso-cel 时情况并非如此。此外，在达到最大浓度时，CAR+ T 细胞中较高的伊布替尼基因特征评分与骨髓和外周血中不可检测的微小残留疾病的可能性增加有关，无论治疗组如何。当 2 个月时内源性 T 细胞的依鲁替尼评分较高时，治疗后与较长的无进展生存期 (PFS) 相关(P=.0012)。

　　其他研究结果表明，单独使用 Liso-cel 和与依鲁替尼联合使用时，T 细胞衰竭基因特征显着降低并与 PFS 改善相关。然而，Thorpe 提醒说，在解释依鲁替尼基因表达评分和 T 细胞衰竭相关基因特征数据时，应考虑分析的小样本量。“正在努力将这一分析扩展到更大的群体，”索普说。此外，治疗 1 个月后 CAR+ T 细胞耗竭评分较低(≤0.8 vs >0.8)与较长的 PFS 相关(P=.01)。

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