在 INTRIGUE 研究之后，瑞普替尼Stills 在高级 GIST 领域占有一席之地

　　根据 ripretinib (Qinlock) 在 3 期 INTRIGUE 试验中观察到的中位无进展生存期 (PFS)，该药物可能为晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 患者提供临床益处，即使 PFS 不优于舒尼替尼(Sutent)，缺少研究的主要终点。1

　　2022 年 1 月 ASCO 全体会议期间公布的结果显示，在客观缓解率 (ORR) 方面，瑞普替尼确实优于舒尼替尼，并且与舒尼替尼相比，该药物的安全性更好。

　　舒尼替尼是 FDA 批准的二线治疗伊马替尼(格列卫)难治或不耐受 GIST 患者。但围绕舒尼替尼的研究表明，中位 PFS 仅为 5.6 个月。

　　“Ripretinib 适用于治疗既往接受过 3 种或更多酪氨酸激酶抑制剂(包括伊马替尼)治疗的晚期 GIST 成年患者。在一项 1 期研究中，ripretinib 作为二线治疗的中位 PFS 为 10.7 个月，”医学院细胞和发育生物学研究生项目、癌症生物学研究生项目和项目的医学教授 Michael H. Heinrich 解释说。 ASCO 全体会议期间，俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康与科学大学医学院的分子和细胞生物科学。

　　因此，Heinrich 等人旨在确定在介入性、随机、多中心、开放标签、3 期 INTRIGUE 试验中，对于既往接受过伊马替尼治疗的晚期 GIST 患者，利普替尼是否优于舒尼替尼。

　　纳入至少 18 岁且对伊马替尼进展或不耐受的确诊晚期 GIST 患者。共有 453 名患者以 1:1 的比例随机分配接受每天一次 150 mg 的瑞普替尼(n = 226)或每天一次 50 mg 的舒尼替尼(n = 227)。患者按突变状态(KIT 外显子 11、KIT 外显子、KIT/PDGFRA 野生型或其他 PDGFRA 突变)、对伊马替尼不耐受进行分层。

　　研究人员主要通过对整体 KIT 外显子 11 意向治疗 (ITT) 人群与所有患者 (AP) ITT 人群进行独立放射检查来评估 PFS。

　　研究中评估的次要终点是独立审查的 ORR，以及 KIT 外显子 11 ITT 人群与 AP ITT 人群相比的总生存期。

　　在随机分配的 453 名患者中，223 名来自瑞普替尼组，221 名来自舒尼替尼组，至少接受了 1 剂治疗。在数据截止时，ripretinib 组 65 名患者和舒尼替尼组 52 名患者正在进行治疗。

　　人口的中位年龄为 60 岁(范围为 18-88 岁)。在该队列中，62% 的患者为男性，66.2% 为白人。大多数患者来自欧洲(46.8%)，其次是北美(36.0%)、亚太地区(13.2%)和南美(4.0%)。

　　基线筛查的疾病特征显示，57.2% 的患者 ECOG 表现评分为 0，41.9% 的 ECOG 表现评分为 1。其余患者评分为 2。KIT 外显子 11 突变在患者中最常见(72.2%)，其次是 KIT 外显子 9 (13.2%)。研究中超过 9% 的患者对伊马替尼不耐受。患者靶病灶最长直径之和为90.5 mm(范围11-456)。

　　根据 Kaplan-Meir 生存分析，在 KIT 外显子 11 ITT 组中，瑞普替尼组的中位 PFS 为 8.3 个月(95% CI，6.8-13.3)，而舒尼替尼组为 7.0 个月(95% CI，5.6-10.9) (HR，0.88;95% CI，0.66-1.6;P=.36)。

　　在 AP ITT 人群中，瑞普替尼的中位 PFS 为 8.0 个月(95% CI，6.5-10.8)，而舒尼替尼为 8.3 个月(95% CI，6.3-11.0)(HR，1.05;95% CI，0.82-1.33) ; 标称P=.72)。

　　PFS 也在预先指定的突变亚组中进行了评估。“对于总人口而言，风险比为 1.05。所有分层亚组的置信区间显示治疗组之间没有明显差异，除了KIT外显子 9 突变 GIST 患者，其中舒尼替尼治疗似乎比重复治疗提供了 PFS 益处，”Heinrich 解释说。

　　在 KIT 外显子 11 人群中，ripretinib 的 ORR 为 23.9%(95% CI，17.6%-31.2%)，而在舒尼替尼治疗的患者中，ORR 为 14.6%(95% CI，9.6%-21.0%)。值得注意的是，对 ripretinib 的所有反应都是部分反应，对舒尼替尼有 2 个完全反应。ORR 的总体差异为 9.3%(95% CI，0.7%-17.8%;P= .03)。

　　在 AP ITT 人群中，利普替尼组的 ORR 也为 21.7%(95% CI，16.5%-27.6%)，而舒尼替尼组为 17.6%(95% CI，12.9%-23.2%)。同样，对 ripretinib 的反应主要是部分反应，有 1 名完全反应 (CR)，舒尼替尼组有 3 名 CR。ORR 的总体差异为 4.2%(95% CI，-3.2 至 11.5;P= .27)。

　　在 99.1% 的 ripretinib 组和 99.1% 的舒尼替尼组中观察到任何级别的治疗出现的不良事件 (TEAE)。利普替尼组 41.3% 和舒尼替尼组 65.6% 出现 3 级和 4 级 TEAE，严重 TEAE 分别发生在 7.0% 和 9.9%。与瑞普替尼组相比，舒尼替尼组发生了更多的剂量减少、剂量中断、治疗中断和导致死亡的 TEAE。

　　在 ripretinib 组中，观察到的最常见的任何级别 TEAE 是脱发 (64.1%)、疲劳 (37.7%)、肌痛 (36.3%) 和便秘 (35.0%)。舒尼替尼组最常见的任何级别事件包括掌跖红肿(51.1%)、腹泻(48.0%)、高血压(47.1%)、疲劳(41.2%)和口腔炎(36.2%)。

　　INTRIGUE 中的治疗耐受性基于患者报告的测量值。Heinrich 表示：“与舒尼替尼相比，由于整个治疗周期的皮肤毒性，接受 ripretinib 的患者对他们的生活产生了中度至极大的影响。此外，我们测量了 50 多个功能症状和健康状况问题，这些测量提供了证据 [支持] ripretinib 与舒尼替尼相比在几乎所有方面都具有更高的耐受性。”

　　Heinrich 说，尽管错过了主要终点，但研究表明，ripretinib 的 ORR 益处和耐受性使其成为治疗晚期 GIST 治疗失败或对伊马替尼不耐受的患者的可靠候选者。

　　在关于 INTRIGUE 数据的演讲后讨论中，George D. Demetri，医学博士，FASCO，FACP，肉瘤中心主任，实验治疗学高级副总裁，研究所医师，医学肿瘤学快速家庭主席，Dana-Farber 癌症研究所，并且，哈佛医学院的医学教授说2“ripretinib 仍然是一种非常好的药物，具有出色的耐受性和对晚期 GIST 相当好的活性，无论KIT突变状态。也正因如此，该药将作为美国FDA批准的后排药物留在市场上。我们还知道并且我们从这项 INTRIGUE 研究中了解到更多，舒尼替尼仍然是一种非常好的药物，对晚期 GIST 具有非常好的活性，但具有一些令人讨厌但可控制的毒性。”

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