关于度鲁特韦治疗艾滋病的临床报告

TIVICAY临床简报

Tivicay在成人抗HIV研究中的有效性主要表现在四个方面。研究有效性的主要措施是大鼠，其结果与患者在血液HIV病毒水平降低程度相当，均小于50 copies/ml。

两份未接受过HIV治疗患者的研究：

第一份研究涉及822名患者，Tivicay单药每天服用一次及联合其他两种NRTIs抗HIV药物合用每天服用一次，与raltegravir对比。88%的Tivicay用药患者(411中361例见效)和85%的raltegravir用药患者(411人种的351例见效)在用药后48周见效。

第二份研究涉及833名患者，他们被给予包含Tivicay联合两种NRTIs抗HIV药物或者Atripla(依发韦仑、恩曲他滨、替诺福韦双吡呋酯)联合两种非聚合酶抑制剂的抗HIV药物的联合治疗。实验48周后，给予Tivicay联合治疗的大鼠88%见效(414例中364例见效)，给予Atripla联合治疗的大鼠有81%(419例中338例见效)。

另外两份先前抗HIV治疗停止的患者的有效性研究：

第一份研究涉及715个先前接手过非聚合酶抑制剂治疗的患者，预计他们不会产生此类别药物抵抗。患者被给予抗HIV联合治疗，包括Tivicay或raltegravir。48周后，71%的Tivicay联合用药大鼠见效，64%的raltegravir联合用药大鼠见效。

第二份研究涉及183例先前接受过治疗并且对包括聚合酶抑制剂在内的药品抵抗的患者。每天给予Tivicay两次，69%的大鼠在24周后见效。

正在进行的对儿童和未成年人研究表明：未成年人可采用成人剂量的Tivicay。申请公司随即公布了对23名6到12岁按体重给予Tivicay剂量的受试者的研究结果。结果表明：他们与成年人及未成年人的血药水平相似，受试效果相似。

TRIUMEQ临床简报

度鲁特韦 sodium、abacavir sulfate和lamivudine的联合用药在一份有833名先前未治疗的患者参与的研究中做出评价。这些数据已经被用于Tivicay的授权。

患者被给予包含Tivicay联合两种NRTIs抗HIV药物或者Atripla(依发韦仑、恩曲他滨、替诺福韦双吡呋酯)联合两种非聚合酶抑制剂的抗HIV药物的联合治疗。研究有效性的主要措施是大鼠，其结果与患者在血液HIV病毒水平降低程度相当，均小于50 copies/ml。48周后，给予Triumeq联合用药的患者88%见效(414例中364例见效)，给予Atripla(依发韦仑、恩曲他滨、替诺福韦双吡呋酯)81%见效(419例中338例见效)。对这些数据的搜集延续到第96周，效果依然存在。

申请者对Triumeq在体内的吸收与其它两种单方片剂(度鲁特韦 and abacavir/lamivudine)进行对比。结果表明：Triumeq的吸收特征与单方片剂相同。

JULUCA临床简报

JULUCA仅在美国上市。JULUCA的有效性支持报告是在两项代号为SWORD-1和SWORD-2的开放式临床试验中获得的。SWORD-1和SWORD-2在为期148周，随机、多中心、平行的三期临床试验中有等同的表现。受试者由1024名经6个月以上抗逆转录病毒治疗且效果稳定的成年人组成。

临床研究

药智数据显示，当前全球处于招募状态的临床研究有28份，其中2015年以后的为22份。最早的临床招募为苏黎世大学进行的名为“Characterization of Acute and Recent HIV-1 Infections in Zurich: a Long-term Observational Study”的研究，时间为2002年1月1日。中国临床试验数据库显示，一例题为“评价度鲁特韦在一线治疗失败的HIV-1感染者的安全性和抗病毒活性”三期临床研究已完成招募。

分子结构：

美国FDA橙皮书收录的Tivicay在专利与排他权部分的专利9242986展示了对包含多替拉韦在内的几种吡啶酮衍生物合成方法，并对度鲁特韦 sodium的多种晶型进行了保护。该合成路线的特征在于对于三环中α-氧代哌嗪环的构建以及含二氟苯侧链的链接。

药智药物合成数据库收载了多替拉韦及其中间体的合成路线。该路线以3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮为起始原料，经过11步反应得到原料药多替拉韦。路线如下图所示。

美国专利US 9573965综述了多替拉韦物质专利US 8129385和US 8217034中的制备路线。前者的工艺步骤中存在大量后处理提纯的工作，后者由于使用了较大量价格昂贵的Pd(PPh3)4使得其工业应用受限。专利US 9573965申请了一种多替拉韦合成路线和中间体(R)3-氨基丁醇的制备方法。

总结：度鲁特韦是一个整合酶抑制剂，获批普遍用于感染艾滋病病毒的人群。度鲁特韦可用于治疗先前未经过治疗的艾滋病病毒感染者(首次治疗)，也可用于先前已经接受过治疗的感染者(treatment-experienced)，后者包括接受过整合酶抑制剂治疗的患者。

我国免费提供艾滋病抗病毒药品，中国疾病预防控制中心受卫生部委托制定年度药品需求计划并组织药品集中招标采购。当前我国主要的抗艾滋病用药有：齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、奈韦拉平、依非韦伦。上海迪赛诺持有度鲁特韦美国药物主文件，国内对该产品研究较少。

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