奥拉帕尼/阿比特龙组合显着改善 mCRPC 患者的影像学 PFS

　　与安慰剂和阿比特龙相比，作为转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的一线治疗，奥拉帕尼 (Lynparza) 与醋酸阿比特龙 (Zytiga) 联合使用可将放射学疾病进展或死亡的风险降低 34% ，根据 3 期 PROpel 试验 (NCT03732820) 的结果。1

　　在 2022 年泌尿生殖系统癌症研讨会期间公布的数据显示，奥拉帕尼/阿比特龙组的研究者评估的影像学无进展生存期 (rPFS) 中位数为 24.8 个月，而安慰剂/阿比特龙组为 16.6 个月(HR，0.66;95% CI , 0.54-0.81;P<.0001)，具有统计学意义和临床意义。奥拉帕尼/阿比特龙组的 1 年和 2 年 rPFS 率分别为 71.8% 和 51.4%;安慰剂/阿比特龙组的这些比率分别为 63.4% 和 33.6%。

　　当通过盲法独立中央审查评估时，奥拉帕尼/阿比特龙组的中位 rPFS 为 27.6 个月，而安慰剂/阿比特龙组为 16.4 个月，导致影像学疾病进展或死亡风险降低 39%(HR，0.61;95% CI， 0.49-0.74;P<.0001)。奥拉帕尼加阿比特龙的 1 年和 2 年 rPFS 率分别为 73.8% 和 53.7%。在安慰剂/阿比特龙组中，这些比率分别为 60.6% 和 34.1%。

　　主要研究作者 Fred Saad，医学博士，FRCS 表示，PROpel 是第一个为一线 mCRPC 环境中的患者提供一致临床益处的组合方法，无论同源重组修复 (HRR) 突变状态如何。

　　蒙特利尔大学医院中心泌尿外科教授和主席兼泌尿生殖肿瘤学主任 Saad Raymond Garneau 前列腺癌研究主席、前列腺癌临床研究和分子肿瘤学研究实验室主任在会议期间的一次演讲中说。

　　Saad 指出，在一线环境中接受治疗的 mCRPC 患者在临床试验环境中的中位生存期约为 3 年，并补充说，在现实世界实践中，约有一半的患者仅接受 1 线主动治疗。在这里，中位生存期不到 2 年，突显了在前期环境中改善结果的未满足需求。

　　此前，在 mCRPC 中使用 olaparib 的数据已显示出令人鼓舞的结果。3 期 PROfound 试验 (NCT02987543) 表明，在具有 HRR 基因改变的下一代激素药物 (NHA) 后，mCRPC 患者的 rPFS 和总生存期 (OS) 显着延长。2此外，奥拉帕尼和阿比特龙的 2 期试验 (NCT01972217) 显示，无论 HRR 状态如何，奥拉帕尼和阿比特龙治疗 mCRPC 患者的 rPFS 与安慰剂/阿比特龙相比延长了(HR，0.65;95% CI，0.44-0.97;P= .034)。3

　　在国际双盲 3 期 PROpel 试验中，研究人员以 1:1 的比例将一线 mCRPC 患者随机接受 300 mg 每天两次的奥拉帕尼联合每天 1000 mg 的阿比特龙(n = 399)或安慰剂和阿比特龙每天 1000 毫克(n = 397)。患者本可以在转移性激素敏感性前列腺癌 (mHSPC) 环境中接受多西他赛治疗，但之前不允许使用阿比特龙。如果在研究登记前至少 12 个月停止其他 NHA，则允许使用其他 NHA。患者还接受了持续的雄激素剥夺治疗，ECOG 体能状态为 0 或 1。

　　分层因素包括远处转移部位(仅骨与内脏与其他)和 mHSPC 设置中的先前紫杉烷(是与否)。

　　主要终点是研究者评估的 rPFS，OS 作为次要终点。其他结果测量包括至第一次后续治疗或死亡的时间 (TFST)、至第二次进展或死亡的时间 (PFS2)、客观缓解率 (ORR)、HRR 突变流行率(回顾性测试)、健康相关的生活质量以及安全性和耐受性。

　　基线特征在 2 组之间非常平衡。中位年龄为 69.5 岁(范围 43-91)，大多数患者的 ECOG 体能状态为 0(70.1%)。值得注意的是，有症状的患者(简短疼痛清单 - 短形式≥4 和/或阿片类药物使用)分别占奥拉帕尼治疗和安慰剂治疗患者的 25.8% 和 20.2%;22.5% 的患者在 mHSPC 阶段接受了多西他赛。

　　此外，患者有 HRR 突变(奥拉帕尼组为 27.8%，安慰剂组为 29.0%)、非 HRR 突变(分别为 69.9% 和 68.8%)或 HRR 突变状态未知(各 2.3%)。奥拉帕尼/阿比特龙的中位 PSA 为 17.90 ug/L(四分位距 [IQR]，6.09-67.00)，安慰剂/阿比特龙的中位 PSA 为 16.81 ug/L(IQR，6.26-53.30)。大多数转移发生在骨中，分别有 87.5% 和 85.4% 的患者发生。

　　其他研究结果表明，在所有预先指定的亚组中都观察到了 rPFS 益处，包括年龄(<65 岁，HR，0.51;95% CI，0.35-0.75;≥65 岁，HR，0.78;95% CI，0.62-0.98)，远处转移部位(仅骨，HR，0.73;95% CI，0.54-0.98;内脏，HR，0.62;95% CI，0.39-0.99;其他，HR，0.62;95% CI，0.44-0.85)多西他赛(是，HR，0.61;95% CI，0.40-0.92;否，HR，0.71;95% CI，0.56-0.89)和 HRR 突变状态(HRR 突变，HR，0.50;95% CI，0.34-0.73;非 HRR 突变体，HR，0.76;95% CI，0.60-0.97)。

　　“我们确实进行了全球交互测试，但并不重要，”Saad 补充道。

　　成熟度为 28.6% 的 OS 数据显示，任一组的中位 OS 均未达到，但与安慰剂/阿比特龙相比，奥拉帕尼/阿比特龙的生存率趋于提高(HR，0.86;95% CI，0.66-1.12;预先设定的 2-边 alphaP= .29)。

　　加入奥拉帕尼也有利于 TFST。奥拉帕尼/阿比特龙组的中位 TFST 为 25.0 个月，而安慰剂/阿比特龙组为 19.9 个月(HR，0.74;95% CI，0.61-0.90;P= .004)。此外，任一组均未达到中位 PFS2，但支持奥拉帕尼/阿比特龙的长期获益(HR，0.69;95% CI，0.51-0.94;P= .0184)。

　　在评估反应时，奥拉帕尼加阿比特龙的 ORR 为 58.4%，完全反应 (CR) 率为 4.3%，部分反应 (PR) 率为 54.0%。疾病稳定(SD)率为26.1%，疾病进展(PD)率为13.7%。在安慰剂/阿比特龙组中，ORR 为 48.1%，其中包括 6.3% 的 CR 率和 41.9% 的 PR 率;SD 和 PD 率分别为 28.1% 和 19.4%。奥拉帕尼/阿比特龙和安慰剂/阿比特龙之间的 ORR 优势比为 1.60(95% CI，1.02-2.53;P= .0409)。

　　Saad 指出，40.3% 的总体研究人群在基线时通过 RECIST v1.1 标准具有可测量的疾病。

　　在安全性方面，奥拉帕尼/阿比特龙和安慰剂/阿比特龙治疗的患者分别有 97.2% 和 94.9% 发生不良反应 (AE);47.2% 和 38.4% 的患者分别发生 3 级或更高级别的 AE。奥拉帕尼组 4.0% (n = 16) 患者发生 AE 相关死亡，安慰剂组为 4.3% (n = 17)。

　　接受加用奥拉帕尼的患者分别有 44.7% 和 20.1% 发生剂量中断和减少;安慰剂组的这些比率分别为 25.3% 和 5.6%。

　　此外，更多的患者因 AE 停用奥拉帕尼(13.8%)，而接受安慰剂的患者为 7.8%。分别有 8.5% 和 8.8% 的患者因 AE 停用阿比特龙。

　　Saad 说，没有报告骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病的病例，新的原发性癌症和肺炎的发病率在两组之间是平衡的。

　　AE 曲线与单个药剂的已知毒性曲线一致。奥拉帕尼最常见的全级和 3 级或更高 AE 是贫血(分别为 46.0% 和 15.1%)。在安慰剂组中，这分别发生在 16.4% 和 3.3% 的患者中。

　　两组的心力衰竭发生率相似，奥拉帕尼组为 1.5%，安慰剂组为 1.3%;动脉血栓栓塞事件也相似，分别为 2.0% 和 2.5%。然而，奥拉帕尼/阿比特龙(7.3%)与安慰剂/阿比特龙(3.3%)相比，报告的静脉血栓栓塞事件数量较多，其中肺栓塞是报告最多的静脉血栓栓塞事件(分别为 6.5% 和 1.8%)。肺栓塞事件大多是通过 CT 扫描偶然发现的，Saad 补充说，这并没有导致奥拉帕尼或阿比特龙的治疗中断。

　　还发现两组之间的生活质量具有可比性。

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