Liso-Cel 在复发/难治性 CLL/SLL 中显示出有希望的安全性和有效性

　　根据 I/II 期 TRANSCEND 的结果，在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者中，使用 Lisocabtagene maraleucel (liso-cel) 治疗与深度、快速反应和可控安全性相关CLL 004 研究发表在Blood上。

　　加利福尼亚州杜阿尔特希望之城的医学博士 Tanya Siddiqi及其同事从 2018 年 1 月至 2019 年 1 月在美国八个地点招募了 25 名复发/难治性 CLL/SLL 成年患者。患者的中位年龄为 66 岁，男性占 48%。在 25 名患者中，91% 患有淋巴结疾病，8 名 (35%) 患有大块 (>5 cm) 淋巴结，13 名 (57%) 患有骨髓疾病。在基线时，6 名患者报告了低丙种球蛋白血症。中位预后 BALL 风险评分为 2(范围 = 0-3)。大多数患者 (83%) 具有高风险遗传特征，包括突变的TP53、del(17p)、复杂核型和/或未突变的免疫球蛋白重链变量 (IGHV)。

　　在研究中的患者中，先前治疗线的中位数为四(范围 = 2-11)。所有 25 名患者之前接受过依鲁替尼，20 名(87%)之前接受过化学免疫治疗，15 名(65%)之前接受过依鲁替尼和维奈托克。21 名患者患有对依鲁替尼复发/难治的疾病，其中 4 名患者也对先前的依鲁替尼不耐受。在再输注liso-cel之前，17名患者(74%)接受了桥接治疗。

　　由于中枢神经系统疾病，一名患者在输注liso-cel前中断了研究。在成功生产liso-cel的24名患者中，一名患者在接受不合格产品后被排除在安全性可评估人群之外。

　　这项正在进行的开放标签、多中心研究的主要终点是不良事件 (AE) 和实验室异常的类型、频率和严重程度的修正毒性概率区间 2 (mTPI-2) 算法输出。其他终点包括总体反应率 (ORR)、完全反应率 (CR) 和细胞动力学。

　　为了生产liso-cel，患者接受了白细胞分离术。在 7 天(范围 = 3-7)的中位清除期后，他们接受了 3 天的淋巴耗竭化疗，包括氟达拉滨 30 mg/m2/天加环磷酰胺(300 mg/m2/天)。患者接受了以下任一剂量水平 (DL) 的liso-cel：

　　DL1 (50 × 106CAR+T 细胞 [n=9])

　　DL2 (100 × 106CAR+T 细胞 [n=14])

　　研究人员在研究第 30 天使用慢性淋巴细胞白血病国际研讨会标准评估反应，并定期评估反应，直至疾病进展、研究中止或死亡。还通过外周血中的流式细胞术和骨髓中的下一代测序评估了微小残留病 (MRD)。研究人员使用经过验证的定量聚合酶链反应来检测外周血中的liso-cel转基因。在患者最后一次输注liso-cel后，对安全性、有效性、后续抗癌疗法和生存期进行了为期两年的评估。

　　一名患者在白细胞分离后被诊断为 Richter 转化后被排除在疗效分析之外。对于 22 名可评估疗效的患者，中位随访时间为 24 个月(95% CI 17.9-24.4)。ORR 为 82% (95% CI 59.7-94.8)。CR(包括骨髓恢复不完全[CRi]的CR)率为45%。中位反应时间为 1 个月(范围 = 1-6)，达到 CR/CRi 的中位时间为 2 个月(范围 = 1-12)。

　　在 2020 年 7 月 24 日数据截止时，11 名患者接受了至少 18 个月的随访。在 11 名患者中，1 名患者出现进展，另外 10 名患者在 18 个月时仍有反应。在完成 24 个月研究的 7 名患者中，5 名保持 CR，2 名保持部分缓解。中位随访 24 个月时，中位 PFS 为 18 个月，中位缓解持续时间未达到(95% CI 3.0-未达到)。

　　23 名可评估疗效的患者中有 20 名可评估 MRD。在基线时，来自每个 DL 组的一名患者的疾病只能通过淋巴结测量，外周血或骨髓中没有可检测到的疾病。这两名患者被排除在 MRD 分析之外。四分之三的患者(n=15)在血液中达到了无法检测到的 MRD(敏感性 <10-4 )。其中 13 名患者的骨髓 MRD 也无法检测到，13 名患者中有 3 名出现了进展。到第 30 天，分别有 13 名和 12 名患者在血液和骨髓中检测不到 MRD。

　　在 23 名可安全评估的患者中，最常见的 3/4 级治疗出现的 AE 是血细胞减少，包括贫血 (74%)、血小板减少 (70%)、中性粒细胞减少/中性粒细胞计数减少 (70%)、白细胞减少 (43%)、发热中性粒细胞减少(26%)和淋巴细胞减少(26%)。在两个 DL 中，安全性相似，57% 的患者报告了严重的治疗中出现的 AE。

　　九名患者在研究期间死亡。进展性疾病是七名患者的死亡原因。DL1组的一名患者在接受liso-cel治疗两个月后出现3级肺炎，两周后死于5级呼吸衰竭。作者指出，淋巴细胞清除化疗可能导致肺炎。DL2组1例急性肾损伤合并肺炎患者在接受liso-cel治疗90多天后死亡。死因是感染性休克，被认为与liso-cel治疗无关。

　　TRANSCEND CLL 004 的 I 期部分受其单臂设计、样本量小和后续有限的限制。“正在进行的 II 期单药治疗扩展队列，目前正在 DL2 入组，将提供有关 liso-cel 在复发/难治性 CLL/SLL 患者中的安全性和有效性的更多信息，”作者写道。

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