辅助 CDK4/6 抑制剂在早期 HR+ 乳腺癌中显示出临床益处

　　来自 PALLAS (NCT02513394)、PENELOPE-B (NCT01864746) 和 monarchE (NCT03155997) 临床试验的数据表明，辅助 CDK4/6 抑制剂已成功治疗激素受体阳性乳腺癌人群，根据 Sara 给出的预兆M. Tolaney，医学博士，公共卫生硕士，在第39 届迈阿密乳腺癌年度会议®期间。1

　　患有多模式受累的乳腺癌患者——尤其是有 4 个或更多腋窝淋巴结 (ALN) 的患者——在 10 年内有至少 30% 的复发风险;那些有 1 到 3 个 ALN 加上另一个不良预后因素的人与超过 20% 的风险相关。2

　　尽管在这一患者群体中观察到内分泌治疗取得了成功，但仍需要确定那些具有原发性内分泌抵抗的患者，并通过额外的治疗来预防或延缓其复发。“我们仍然看到患有内分泌耐药性疾病的患者，即使在内分泌治疗的最初 2 到 3 年内，也可能在很早的时候复发，”托兰尼在演讲中解释道。

　　CDK4/6 抑制剂玻玛西林(Verzenio) 的辅助治疗是针对早期、淋巴结阳性、激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者的最新治疗进展，它应该专门用于符合 3 期 monarchE 试验资格的患者。

　　该研究是 FDA 于 2021 年 10 月批准玻玛西林与内分泌治疗联合用于这一高复发风险且 Ki-67 评分至少为 20% 的患者群体的基础，并导致临床实践发生巨大转变，托拉尼说。

　　“佐剂玻玛西林显然确实降低了 [患者] 高危激素受体阳性乳腺癌的复发风险，并且是早期药物开发的一个里程碑，迄今为止，我们刚刚接受了内分泌治疗，但现在我们有一种口服靶向药物可以帮助我们的患者，”托兰尼在她的演讲中说。Tolaney 是 Dana-Farber 癌症研究所乳腺肿瘤科主任、Susan F. Smith 女性癌症中心副主任，以及马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的医学副教授。

　　Tolaney 扩展了先前在该人群中利用 CDK4/6 抑制剂的研究的局限性，例如在她的演讲中检查帕博西尼的研究。

       帕博西尼

　　开放标签的 3 期 PALLAS 试验将 5600 名 II 期至 III 期激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者按 1:1 随机分配接受 CDK4/6 抑制剂帕博西尼 (Ibrance) 口服，每日 125 mg，一次 3 次。 - 为期 2 年的每周开/ 1 周休计划加内分泌治疗 (n = 2883) 或单独内分泌治疗 (n = 2877)，其中包括芳香酶抑制剂或他莫昔芬，加或不加促黄体激素释放激素激动剂。3患者之前必须接受过手术加或减放化疗;他们还需要在癌症诊断后的 12 个月内和开始辅助内分泌治疗的 6 个月内。

　　患者按分期(IIA vs IIB/III)、化疗(是 vs 否)、年龄(≤50 vs >50)和地理区域(北美 vs 欧洲 vs 其他)进行分层。两组之间的大多数患者患有 IIB 期 (33.4%) 或 III 期 (48.8%) 疾病，并且之前接受过化疗 (82.6%)。共有 58.7% 患有高临床风险疾病，被描述为具有至少 4 个 ALN 或 1 至 3 个 T3/T4 和/或组织学 3 级疾病的 ALN。

　　4 年时，结果显示，作为研究的主要终点，帕博西尼/内分泌治疗与单独内分泌治疗的侵袭性无病生存率(iDFS)相似，分别为 84.2% 和 84.5%(HR，0.96;95% CI，0.81-1.14;对数秩P=.65)。4,5

　　“令我们许多人感到惊讶的是，使用帕博西尼佐剂并没有带来任何好处，实际上 iDFS 没有差异，”Tolaney 说。“基于转移环境中非常强大的益处，这非常令人震惊。一些人质疑 [that] 这项研究是否定的，因为它没有 [only] 高危患者。”

　　帕博西尼也在 3 期 PENELOPE-B 试验中进行了评估，该试验招募了 1250 名激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者，这些患者在新辅助化疗后没有病理完全缓解，临床和病理分期 (CPS)-雌激素受体状态和肿瘤分级 (EG) 评分为 3 或更高或至少 2 分伴有淋巴结转移 (ypN)。6

　　在新辅助化疗、手术加或减放疗后，患者以 1:1 的比例随机接受口服帕博西尼，剂量为 125 mg，第 1 天至第 21 天，每 28 天一次，共 13 个周期(n = 631)或安慰剂(n = 619)相同的时间表。所有患者均同时接受内分泌治疗。分层因素包括淋巴结状态(ypN 0-1 vs ypN2-3)、年龄(≤ 50 vs > 50 岁)、Ki-67(> 15% vs ≤ 15%)、地区(亚洲 vs 非亚洲)和 CPS -EG 评分(≥3 vs 2 和 ypN+)。

　　同样，使用帕博西尼没有观察到 iDFS 益处。中位随访 42.8 个月时，加用帕博西尼的 4 年 iDFS 率为 73.0%，单独内分泌治疗为 72.4%(分层 HR，0.93;95% CI，0.74-1.17;P= .525) .

　　“出现了一个有趣的发现，即曲线出现了一些早期分离，这表明 2 年后似乎有一些趋向于使用帕博西尼的趋势，”Tolaney 说。“[然而，] 然后你会看到这些曲线在 4 年后又回到了一起。[这纯粹是一个探索性的发现，但是]它让人怀疑在停用帕博西尼后，您是否只是看到事件延迟，但 [没有证据] 导致患者治愈。”

　　根据这些结果，来自玻玛西林 的 3 期 monarchE 试验的数据被证明是令人鼓舞的。研究人员招募了 5637 名激素受体阳性、HER2 阴性、高危早期乳腺癌患者，这些患者处于绝经前/绝经后状态，之前接受过或不接受过新辅助和/或辅助化疗。7患者没有转移性疾病，从手术到随机分组最多 16 个月。

　　试验分为 2 个队列。队列 1 包括根据临床病理特征患有高危疾病的患者(≥4 个 ALN 或 1 至 3 个 ALN，并且至少有 3 级疾病或肿瘤大小 ≥ 5 cm)。队列 2 包括基于 Ki-67 状态的高危疾病患者(1-3 个 ALN，Ki-67 表达 ≥ 20%，无 3 级疾病，肿瘤大小 < 5 cm)。

　　患者以 1:1 的比例随机接受 150 mg 每天两次的玻玛西林联合内分泌治疗或单独内分泌治疗，为期 2 年的研究治疗期;内分泌治疗的随访期为3～8年。

　　患者按先前的化疗使用情况、绝经状态和地区进行分层。除了 iDFS 的主要终点，次要结果测量包括高 Ki-67 人群的 iDFS、无远处复发生存期 (DRFS)、总生存期 (OS)、药代动力学和患者报告的结果。

　　意向治疗 (ITT) 人群包括队列 1 和 2 人群。大约 60% 的研究患者有 4 个或更多淋巴结阳性;Ki-67 分解率低于 20% (34.2%)、20% 或更高 (44.3%) 且不可用 (21.5%)。

　　数据显示，加用玻玛西林可使侵袭性疾病进展或死亡的风险降低 30.4%(HR，0.696;95% CI，0.588-0.823;名义P= .0001)。玻玛西林组的 2 年和 3 年 iDFS 率分别为 92.7% 和 88.8%，而单独内分泌治疗组分别为 90.0% 和 83.4%;3 年 iDFS 率的绝对差异为 5.4%。

　　此外，Tolaney 指出，在所有患者亚组中都看到了这种益处，并补充说，进行了分段分析以检查玻玛西林治疗随时间的影响。

　　“随着从第 1 年到第 2 年效应大小的增加，益处的幅度越来越大，再次显示出更大的益处和更长的随访时间，”她说。iDFS 超过 2 年的分段 HR 为 0.596(95% CI，0.397-0.855);对于 DRFS，这是 0.692(95% CI，0.448-1.032)。

　　在专门分析 ITT 人群中的 Ki-67 高组时，数据显示玻玛西林使发生 iDFS 事件的风险降低了 33.7%(HR，0.663;95% CI，0.524-0.839;标称P= . 0006)。玻玛西林的 2 年和 3 年 iDFS 率分别为 91.9% 和 86.8%;单独使用内分泌治疗时，这些比率分别为 87.9% 和 80.8%。

　　在队列 1 中，玻玛西林组的 3 年 iDFS 率为 86.1%，Ki-67 高患者单独内分泌治疗组为 79.0%(n = 2003;HR，0.626;95% CI，0.488-0.803)。在检查 Ki-67-low 亚组(n = 1914)时，3 年 iDFS 率分别为 91.7% 和 87.2%(HR，0.704;95% CI，0.506-0.979)。

　　“当您查看低和高 Ki-67 患者的结果时，您会发现 Ki-67 并不是对玻玛西林有益的预测性生物标志物，因为您再次看到低和高 - Ki-67 患者，”托拉尼说。“你看到高 Ki-67 患者的绝对差异较大，约为 7%，而低 Ki-67 患者的绝对差异约为 4.5%。但你看到的是，Ki-67 显然具有预后意义，与 Ki-67 低的患者相比，高 Ki-67 的复发率更高。”

　　此外，初步 OS 研究结果并未显示在 ITT 人群中添加玻玛西林有益处(HR，1.091;95% CI，0.818-1.455)，但在 Ki-67 亚组中观察到了益处(HR，0.767;95% CI， 0.511-1.152)。玻玛西林组和单独内分泌治疗组的死亡率相当，分别为 3.4% 和 3.2%。

　　玻玛西林在 monarchE 中的安全性与之前的分析结果一致。玻玛西林治疗的中位持续时间为 23.7 个月，CDK4/6 抑制剂组静脉血栓栓塞 (VTE) 的发生率较高，为 2.5%，而单独内分泌治疗组为 0.6%;间质性肺病的发病率分别为 3.2% 和 1.3%。

　　基于这些数据，FDA 于 2021 年 10 月批准玻玛西林用于辅助治疗患有激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、具有高复发风险且 Ki-67 评分为至少 20%，由 FDA 批准的测试确定。9该机构还批准将 Ki-67 IHC MIB-1 pharmDx (Dako Omnis) 检测用作伴随诊断。

　　然而，Tolaney 解释说，将这些数据应用于临床实践的挑战在于，在研究中至少有 4 个 ALN 的患者中有 55% 的 Ki-67 低。“这具有挑战性，因为我们知道这些患者的复发风险很高，而且我们知道在 monarchE 中使用玻玛西林的低 Ki-67 患者和高 Ki-67 患者都有益处，”她说。“我们面临的另一个挑战是 Ki-67 测试的低分析有效性，其中国际 [Ki-67 BC] 工作组汇总的数据表明分析有效性不可接受，特别是在 5% 到 30 的范围内%，这是根据 FDA 标准选择玻玛西林 患者的 20% 截止值。”

       美国临床肿瘤学会发布了针对早期乳腺癌患者选择辅助化疗和靶向治疗的更新建议。

　　Tolaney 将玻玛西林推荐给符合 monarchE 资格标准的患者：“[例如] 那些有 4 个或更多阳性淋巴结的患者或 [who] 有 1 至 3 个阳性淋巴结和超过 5 cm 的肿瘤或是高品位。”

　　在用玻玛西林 加内分泌治疗权衡 VTE 的危险因素时，她还强调使用合适的内分泌治疗伙伴。“与他莫昔芬联合使用的风险更高，约 4% 的 monarchE 患者服用他莫昔芬和玻玛西林时会出现 VTE，”她说。“在我的一般实践中，我一直建议将玻玛西林更多地用于抑制芳香酶，并更谨慎地与他莫昔芬一起使用。”

       解决生殖系 BRCA 突变

　　一个临床方案是如何将 CDK4/6 抑制潜在地融入到同时具有种系BRCA突变的早期乳腺癌患者的治疗中。来自 3 期 OlympiA 研究 (NCT02032823) 的数据显示，与安慰剂相比，使用 PARP 抑制剂奥拉帕尼 (Lynparza) 辅助治疗 1 年可使 HER2 高危患者的侵袭性疾病或死亡风险降低 42% - 阴性早期乳腺癌(分层 HR，0.58;95% CI，0.41-0.82;P< .001)。11在该人群中，18% 的患者患有激素受体阳性疾病。

　　“我们没有来自 monarchE 的数据来查看该研究中生殖系BRCA与野生型患者的结果差异，但我们确实在转移性环境中提出了一些建议，即具有生殖系BRCA突变的患者往往从 CDK4 中获益较少/6 抑制比患有野生型疾病的患者，”Tolaney 说，并引用了 2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上提出的分析数据。12

　　因此，与玻玛西林相比，应向大多数BRCA胚系突变疾病患者推荐奥拉帕尼，除非他们具有可考虑序贯治疗的特别高风险特征。然而，Tolaney 得出的结论是，目前尚无关于该方法的数据。

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