佐剂奥拉帕尼显着改善 BRCA+、高危早期乳腺癌的 OS

　　在中位随访 3.5 年时，与安慰剂相比，辅助奥拉帕尼 (Lynparza) 显着提高了手术前后接受过化疗的生殖系BRCA突变、HER2 阴性、高风险早期乳腺癌患者的总生存期 (OS) ，根据 3 期 OlympiA 试验 (NCT02032823) 的第二次计划中期分析的数据。

　　作为 2022 年 3 月 ESMO 虚拟全体会议的一部分共享的数据显示，使用 olaparib 获得的 OS 益处在总体人群中达到了显着性阈值(分层风险比 [HR]，0.68;98.5% CI，0.47-0.97;P= .009)。

　　这些发现与中位随访 2.5 年所报告的结果相比是有利的。在那个时间点，观察到奥拉帕尼与安慰剂相比 OS 在数值上有所改善，但未确定该益处具有统计学意义(HR，0.68;99% CI，0.44-1.05;P= .024)。显着性所需的P值为 0.010。奥拉帕尼的 3 年 OS 率差异为 3.8%(95% CI，0.9%-6.6%)，4 年差异为 3.4%(95% CI，-0.1 至 6.8)。

　　“在 3.5 年的中位随访中，效应大小和绝对差异与之前的主要分析保持一致，在侵入性无病生存期 [iDFS]、远处无病生存期 [DDFS] 和 OS 方面收紧了 95% CI伦敦国王学院乳腺癌研究中心主任、GSTT 盖伊医院乳腺科名誉顾问临床肿瘤学家 Andrew Tutt 医学博士在关于数据的介绍中说。“奥拉帕尼在局部治疗和(新)辅助化疗后显着改善了 IDFS、DDFS 和 OS，毒性有限且可控，且没有新的安全信号。”

　　这项多中心、安慰剂对照试验招募了携带生殖系BRCA突变的 HER2 阴性乳腺癌患者。患者必须处于疾病复发的高风险中，接受过 II 期或 III 期乳腺癌的治疗，并且已经完成了手术和化疗，有或没有放疗。患者以前不可能接受过 PARP 抑制剂的治疗。

　　共有 1836 名研究参与者以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 的奥拉帕尼(n = 921)或每天两次的安慰剂(n = 915)，为期 1 年。

　　试验的主要终点是 iDFS，关键的次要终点包括 DDFS、OS、健康相关的生活质量和安全性。根据患者是否患有激素受体阳性疾病与三阴性疾病，接受新辅助治疗与辅助治疗，或者是否接受过基于铂类的化疗，对患者进行分层。

　　奥拉帕尼组的患者平均为 42 年(范围，36-49)，而安慰剂组为 43 年(范围，36-50)。此外，研究组中 71.3% 的患者和对照组中 73.2% 的患者患有携带BRCA1种系突变的肿瘤;28.3% 和 26.1% 的患者分别有BRCA2突变。进行最多的原发性乳腺癌手术是乳房切除术，奥拉帕尼组 75.8% 和安慰剂组 73.6%。此外，81.5% 的研究组和 82.8% 的对照组患有三阴性疾病。

　　在更新分析时，奥拉帕尼组 14.5% 的患者和安慰剂组 22.6% 的患者经历了他们的第一次 iDFS 事件。研究组有 9.6% 的患者出现远处复发，而对照组有 14.9% 的患者;分别在 1.0% 和 2.0% 的患者中观察到局部复发;局部(同侧)复发分别发生在 1.0% 和 1.3% 的患者中;分别有 1.6% 和 2.0% 的患者出现对侧浸润性乳腺癌。

　　此外，奥拉帕尼组和安慰剂组分别有 1.2% 和 2.5% 报告了第二原发性非乳腺恶性肿瘤。在研究组中，1 名患者发展为卵巢癌，1 名患者发展为输卵管癌，9 名患者患有未指明的恶性肿瘤。olaparib 组中的两名患者在没有 iDFS 事件的情况下死亡，而安慰剂组中没有患者死亡。

　　总体而言，奥拉帕尼组有 75 名患者死亡，而安慰剂组有 109 名患者死亡。在研究组中，93.3% 的患者的主要死亡原因是疾病复发，2.7% 的患者出现不良反应 (AE)，或 4.0% 的患者未指明其他原因。在对照组中，94.5% 死于乳腺癌复发，3.7% 死于毒性，1.8% 死于其他不明原因。

　　“在包括BRCA1、BRCA2、激素受体阳性和三阴性亚组在内的主要亚组中，[使用 olaparib] 的治疗效果是一致的，没有显着异质性的证据，”同时也是乳腺癌研究部门负责人的 Tutt和癌症研究所托比罗宾斯研究中心乳腺癌主任补充说。

　　更新数据显示，在意向治疗人群中，与安慰剂相比，奥拉帕尼持续改善 iDFS(分层 HR，0.63;95% CI，0.50-0.78);这些数据与之前报道的一致(HR，0.58;95% CI，0.41-0.82)。3 年时，iDFS 率差异为 8.8%(95% CI，5.0%-12.6%)，有利于奥拉帕尼;4 年也是如此，其比率差异为 7.3%(95% CI，3.0%-11.5%)。

　　与安慰剂相比，奥拉帕尼还继续改善 DDFS(分层 HR，0.61;95% CI，0.48-0.77);中位随访 2.5 年时，DDFS 的 HR 为 0.57(99.5% CI，0.39-0.83)。随着随访时间的延长，奥拉帕尼的 3 年 DDFS 差异为 7.0%(95% CI，3.5%-10.6%)，4 年的差异为 7.4%(95% CI，3.6%- 11.3%)。

　　自之前的分析以来，没有观察到毒性特征的变化。91.8% 的接受奥拉帕尼的患者报告了任何级别的 AE，而接受安慰剂的患者为 83.8%;这些影响分别在 24.5% 和 11.3% 的患者中为 3 级或更高。研究组有 1.9% 的人经历了 4 级毒性，而对照组有 0.4% 的人经历了 4 级毒性。严重 AE 分别发生在 8.7% 和 8.6% 的患者中。

　　在研究组中，特别关注的毒性包括骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病(0.2%)、肺炎(1.0%)和一种新的原发性恶性肿瘤(2.3%)。

　　此外，研究组中有 10.8% 的人经历了导致治疗中止的毒性，而对照组的这一比例为 4.6%。值得注意的是，自之前的分析以来，没有报告其他导致死亡的毒性。

　　10% 或更多接受奥拉帕尼的患者经历的常见毒性包括恶心 (57%)、疲劳 (40%)、贫血 (24%)、呕吐 (23%)、头痛 (20%)、腹泻 (18%)、中性粒细胞减少 (16%)、白细胞减少 (16%)、食欲下降 (13%)、味觉障碍 (12%)、头晕 (11%) 和关节痛 (10%)。

　　最常见的 3 级或更高级别的毒性是贫血 (9%)、中性粒细胞减少 (5%)、白细胞减少 (3%) 和疲劳 (2%)。

　　2022 年 3 月，根据 OlympiA 的早期数据，FDA 批准 olaparib 用于辅助治疗患有生殖系BRCA突变、HER2 阴性、高危早期乳腺癌的患者，这些患者在手术前或手术后接受过化疗。

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