BRAF 抑制剂为结直肠癌提供了新的护理标准

　　结直肠癌是美国第四大最常见的癌症诊断，并且与显着的发病率和死亡率相关。1尽管总体上发病率似乎在下降，但由于尚不完全清楚的原因，50 岁以下患者的患病率呈上升趋势，这一趋势令人担忧。假设包括饮食、生活方式和环境暴露的代际变化等因素。大多数患者表现为局部疾病。

　　然而，约 50% 至 60% 的患者在局部治疗不成功后会进展为转移性结直肠癌 (mCRC)。2

　　因此，最近的许多研究旨在改善转移性疾病患者的疾病反应和总生存期 (OS)，特别是在传统化疗失败后以及针对具有靶向突变的患者。

　　BRAF突变存在于大约 5% 至 15% 的 mCRC 病例中，是一个重要的治疗靶点。3国家综合癌症网络 (NCCN) 指南建议在诊断出 mCRC 后筛查所有患者是否存在BRAF突变。4不幸的是，BRAF突变与较差的预后因素相关，例如更具侵袭性的肿瘤、较差的细胞分化和右侧心力衰竭。患有BRAF突变的结直肠癌患者的 OS 较差，对治疗的反应减弱，特别是当作为单一疗法给予时，抗血管 EGFR 抑制剂西妥昔单抗和帕尼单抗。布拉夫V600E 是一种激活突变，通过促分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径中的 MEK 激活来维持细胞生长和下游信号传导。3当单独使用BRAF抑制剂时，EGFR 信号传导上调，导致细胞持续增殖和存活。这导致研究人员研究了BRAF抑制、MEK 抑制和抗 EGFR 单克隆抗体 (mAb) 的组合，以协同阻断反馈信号传导和癌细胞增殖。

　　BEACON 试验 (NCT02928224) 是一项开放标签的 3 期试验，受试者为 mCRC 患者，此前至少 1 线治疗未取得成功，并以 1:1:1 随机分配患者接受三联疗法(恩可拉非尼、比尼美替尼和西妥昔单抗) )、双药治疗(恩科拉非尼和西妥昔单抗)或对照(西妥昔单抗，联合 FOLFIRI [亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康] 或伊立替康)。5在预先指定的中期分析时，结果显示三联疗法的 OS 改善了 9 个月，而对照组为 5.4 个月(HR，0.52;95% CI，0.39-0.70;P < .001)。与双药或三药治疗相比，3 级或以上不良反应 (AE) 在接受对照的患者中更常见(分别为 61%、50% 和 58%)。三联疗法组最常见的 AE 包括痤疮样皮疹、腹泻和恶心。

　　2021 年，发布了 BEACON 试验的更新分析，其中包括所有患者额外 6 个月的生存期和客观缓解率 (ORR)。6数据截止时的中位随访时间为 12.8 个月，双药和三药治疗与 9.3 个月的 OS 相关，而对照组为 5.9 个月，死亡风险降低约 40%(HR对于三联体，0.60;95% CI，0.47-0.75)。尽管该试验不足以比较双联疗法和三联疗法组，但该研究在 OS 和缓解率方面显示出相似的结果。正如预期的那样，在最终分析中，三联疗法组的 3 级或更高毒性发生率仍然高于双联疗法。与对照组相比，接受双药或三药治疗的患者的生活质量也有所改善。7基于这些发现，研究人员得出结论，恩科拉非尼和西妥昔单抗的双重治疗可以维持 OS 益处，并且该方案于 2020 年 4 月获得 FDA 批准，用于患有至少1前线治疗。

　　Encorafenib 以每日一次 300 mg 的剂量在四个 75 mg 胶囊中给药，可以在有或没有食物的情况下给药。8存在与BRAF抑制剂相关的重要 AE，需要仔细监测和对患者进行教育，包括增加新的原发性恶性肿瘤的风险，例如基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌。值得注意的是，当使用恩科拉非尼而不同时抑制 MEK 时，更可能出现明显的皮肤毒性。患者应在治疗期间每 2 个月和完成后长达 6 个月进行一次全面的皮肤病学评估

　　。QTc 的延长也是可能的。高危患者可能需要进行基线和定期监测。

　　正如 BEACON 试验所证明的那样，与标准治疗相比，BRAF抑制与抗 EGFR mAb 的组合在 OS 和 ORR 方面产生了临床显着改善。BEACON 试验包括 MEK 抑制剂 binimetinib 以及 encorafenib 和西妥昔单抗。然而，在 OS 和更高的毒性率方面没有额外的好处。尽管 BEACON 试验使用西妥昔单抗来抑制 EGFR，但帕尼单抗被认为具有治疗等效性，并且可以根据机构或提供者的偏好进行替代。鉴于这些发现，NCCN 指南建议对至少 1 线治疗后进展的BRAFV600E 突变 mCRC患者使用恩科拉非尼和西妥昔单抗或帕尼单抗进行双重治疗。

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