卡博替尼作为 RR-DTC 的新治疗选择的 FDA 批准决定

　　在第 3 期 COSMIC-311 临床试验中，卡博替尼(Cabometyx)作为治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌(DTC)患者的无进展生存期(PFS)显着延长，显示出作为新治疗选择的潜力没有可用的护理标准。

　　卡博替尼是 VEGFR2、AXL、MET 和 RET 激酶的抑制剂，并且还显示出靶向 MET 和 AXL 的能力。该药物已获得 FDA 批准用于治疗多种晚期实体瘤，包括用于治疗转移性甲状腺髓样癌。对于放射性碘难治性 DTC 人群，基于卡博替尼在 COSMIC-311 (NCT03690388) 中实现疾病进展或死亡风险降低 78% 的成就，FDA 授予了卡博替尼补充新药申请的优先审查。FDA 计划在 2021 年 12 月 4 日前做出批准卡博替尼用于该适应症的决定。

　　卡博替尼组未达到盲法独立中央审查的中位 PFS(96% CI，5.7-不可估计 [NE])，而安慰剂组为 1.9 个月(96% CI，1.8-3.6)(HR，0.22; 96% CI，0.13-0.36]，P<.0001)。根据研究者的评估，中位 PFS 相似。在卡博替尼组中，中位 PFS 为 NR(95% CI，5.8-NE)，而安慰剂组为 1.9 个月(95% CI，1.8-4.0)(HR，0.27;95% CI，0.17-0.44;P< .0001)。

　　由 Marcia S. Brose 医学博士领导的研究作者写道：“与较短的随访时间相关的显着的无进展生存期益处可能表明，卡博替尼可以在患者群体中赋予疾病稳定性，否则这些患者群体将有快速的疾病进展，”宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的，关于 PFS 结果。

　　在之前的 1 期和 2 期研究中，该药物已显示出对放射性碘难治性 DTC 的临床活性，包括以前接受过 VEGFR 治疗的患者。COSMIC-311 是一项在 164 个中心和 25 个国家/地区进行的全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验，进一步探索了该药物的活性。

　　共有 227 名放射性碘难治性 DTC 患者接受了 COSMIC-311 的资格评估。患者必须年满 16 岁，确诊为 DTC，根据 RECIST v1.1 可测量疾病，之前接受过碘 131 治疗，被认为不符合进一步碘治疗的条件，并且在治疗期间或之后经历放射学进展用 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗。本研究允许先前使用乐伐替尼 (Lenvima) 和索拉非尼 (Nexavar) 进行治疗。在血清促甲状腺激素浓度低于参考范围下限或低于 0.50 mIU/L 的甲状腺素替代治疗之前，患者还需要 ECOG 体能状态为 0 或 1，器官和骨髓功能正常。

　　40 名患者被认为不符合该研究的资格，剩下 187 名患者以 2:1 的比例随机接受每天一次 60 毫克的卡博替尼或匹配的安慰剂。对于疗效评估，患者按先前的乐伐替尼治疗以及年龄进行分层。

　　在基线时，意向治疗 (ITT) 人群的中位年龄为 66 岁(四分位距 [IQR]，56-72)。63% 的患者之前接受过乐伐替尼，60% 的患者之前接受过索拉非尼，24% 的患者之前接受过乐伐替尼和索拉非尼的组合。大多数患者 (76%) 在接受乐伐替尼或索拉非尼治疗时出现疾病进展。两个治疗组的中位先前治疗线均为 2(IQR，2-3)。

　　在客观缓解率 ITT (OITT) 人群中，中位随访 8.9 个月(IQR，7.1-10.5)时，BIRC 的 ORR 为 15%(99% CI，5.8%-29.3%)。卡博替尼与安慰剂组的 0% (99% CI, 0%-14.8%) 相比 (P=.28)。认为差异不显着。所有反应都是部分反应(PR)。在 69% 的卡博替尼组中观察到稳定的疾病 (SD)，而在安慰剂组中为 42%，在 45% 和 27% 中观察到持续 16 周或更长时间的 SD。卡博替尼组 6% 的患者出现疾病进展 (PD)，而安慰剂组为 55%。

　　总体而言，卡博替尼的疾病控制率 (DCR) 为 60%(95% CI，47.0%-71.5%)，而安慰剂为 27%(95% CI，13.3%-45.5%)。卡博替尼组未达到中位 DOR，但 10 名患者中有 9 名在数据截止时保持反应，1 名患者出现疾病进展。安慰剂组未评估 DOR。

　　研究者评估的 OITT 人群的反应与 BICR 观察到的反应相似。卡博替尼组的 ORR 为 21%(99% CI，9.8%-36.3%)，而安慰剂组的 ORR 为 0%(99% CI，0%-14.8%)(P=.0040)。所有反应均为 PR，并且 58% 的患者在两个治疗组中均达到 SD。值得注意的是，在 425 名卡博替尼组中观察到 SD 持续超过 16 周，而安慰剂组为 33%。在 10% 的卡博替尼组和 43% 的安慰剂组中观察到 PD。

　　根据研究者评估，卡博替尼组的 DCR 为 63%(95% CI，50.0%-74.3%)，而安慰剂组为 33%(95% CI，18.0%-52.8%)。卡博替尼组的中位缓解持续时间为 NE，对照组未评估。

　　在 ITT 人群中，使用卡博替尼观察到的 BICR 评估 ORR 为 9%(95% CI，4.5%-15.2%)，而安慰剂组为 0%(95% CI，0%-5.8%)(P= . 017)。根据研究者的评估，卡博替尼组的 ORR 为 13%(95% CI，7.5%-20.05)，而安慰剂组的 ORR 为 0%(95% CI，0%-5.8%)(P=.0016)。

　　研究中对治疗的反应还包括肿瘤大小从基线减少，卡博替尼组 76% 的患者观察到这一点，而安慰剂组为 29%。

　　除了主要终点显示阳性结果外，卡博替尼治疗的趋势也高于安慰剂组。两组均未达到中位 OS，但卡博替尼组的 OS 率估计为 85%(95% CI，75.0%-91.0%)，而卡博替尼组为 73%(95% CI，58.4%-83.7%)在安慰剂组。

　　在安全性方面，94% 的卡博替尼组出现任何级别的 AE，而安慰剂组为 93%。严重程度为 3 或 4 级的 AE 发生在卡博替尼组的 57% 中，而安慰剂组为 26%。在更高级别的 AE 中，卡博替尼组与安慰剂组最常见的是掌跖感觉异常(10% 对 0%)、高血压(9% 对 3%)、疲劳(8% 对 0%) 、腹泻(7% 对 0%)和低钙血症(7% 对 2%)。

　　在 16% 的卡博替尼组和 2% 的安慰剂组中观察到严重的治疗相关 AE。卡博替尼组的死亡发生率为 7%，而安慰剂组为 11%。实验组中的 5 名患者因疾病进展而死亡，另外 4 名患者因 5 级 AE 死亡，其中包括动脉出血、心肺骤停、肺炎和肺栓塞。在安慰剂组。观察到的死亡是由 8 名患者的疾病进展和其余 3 名患者的心脏骤停、脑血管意外和一般身体健康恶化的 5 级 AE 引起的。

　　关于安全性发现，Brose 等人写道“安全性是可控的，并且与卡博替尼的已知安全性一致。”

　　基于安全性和有效性结果，Brose 等人认为卡博替尼可以满足该患者群体未满足的医疗需求。

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