Pimitespib 在治疗难治性 GIST 患者的挽救治疗中显示出前景

　　在 CHAPTER-GIST-301 研究中，与安慰剂相比，Pim​​itespib 是一种热休克蛋白 90 (HSP90) 抑制剂，可显着延长治疗难治性晚期胃肠道间质瘤 (GIST) 患者的中位无进展生存期 (PFS))，从而达到了在日本进行的这项小型 III 期试验的主要终点。这些数据是在 2021 年 ASCO 年会上公布的。

　　接受 pimitespib 治疗的 58 人的中位 PFS 达到 2.8 个月，而接受安慰剂的 28 人则为 1.4 个月(p = 0.006)。这些结果转化为 pimitespib 疾病进展或死亡风险降低 49%(HR 0.51, 95% CI [0.30, 0.87])。

　　“HSP90 长期以来一直是 GIST 感兴趣的目标，”Dana-Farber 癌症研究所和哈佛医学院的讨论者 Suzanne George 医学博士评论道。“作者能够以安全和可耐受的方式利用这种药物，这在以前一直是 HSP90 抑制剂的主要挑战。”

　　然而，“尽管这些结果具有统计学意义，但我们必须代表我们的患者自问，PFS 增加 6 周是否具有临床意义?”乔治博士问道。

　　总生存期 (OS) 数据可能有助于更好地回答这个问题。尽管这些数据尚未成熟，但考虑到试验中的所有患者对伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼均难治或不耐受，并且允许安慰剂组的患者交叉接受疾病进展后的pimitespib。

　　pimitespib 的中位 OS 达到 13.8 个月，而安慰剂为 9.6 个月，虽然在数值上更好，但没有达到统计学意义(HR 0.63, 95% CI [0.32, 1.21])。然而，当将保级结构失效时间模型应用于安慰剂数据以调整结果时，就好像从未发生过交叉一样，中位 OS 下降至 7.6 个月，从而为 pimitespib 臂产生了具有统计学意义的 6.2 个月生存优势。

　　日本国立癌症中心医院的 Yoshitaka Honma 医学博士总结道：“Pimitespib 代表了 GIST 患者在补救线设置中潜在的新标准治疗，其作用机制不同于传统疗法，”他介绍了 CHAPTER-GIST -301 发现。

　　大约 90% 的 GIST 在KIT和PDGFRA 中存在驱动突变，因此标准治疗需要酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，例如伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼，它们靶向这些异常蛋白质以抑制致癌信号。1-3不幸的是，患者经常对这些 TKI 产生治疗抵抗，此时这些患者面临缺乏延长生命的治疗选择。

　　HSP90 保护 KIT、PDGFRA 和其他与 GIST 治疗抵抗有关的蛋白质免受蛋白酶体介导的降解。4因此，HSP90 提供了一个合理的治疗靶点，当被抑制时，可能通过阻止致癌信号传导来帮助克服 TKI 耐药性。

　　George 博士解释说，尽管 HSP90 抑制剂在临床前和体外研究中效果很好，但“由于毒性、药物暴露困难以及缺乏疗效，将这些发现转化为临床成功一直是一项重大挑战。”脱靶毒性尤其限制了许多 HSP90 抑制剂的临床开发。

　　Pimitespib 在 CHAPTER-GIST-301 中确实引起了特征性的 HSP90 副作用，包括胃肠道毒性、血肌酐升高和夜盲症。然而，Honma 博士表示，大多数这些事件的严重程度为 1/2 级，与其他 HSP90 抑制剂相比，pimitespib 的安全性被认为是可控的。

　　最常见的≥3 级治疗相关不良事件包括腹泻 (13.8%)、贫血 (5.2%) 和肾功能损害 (3.4%)。此外，尽管分别有 38.2% 和 67.2% 的 pimitespib 治疗患者需要减少剂量和中断剂量，但 pimitespib 和安慰剂组之间的治疗中断没有差异(6.9% 对 7.1%)。

　　鉴于在难治性 GIST 中使用 pimitespib 观察到的积极信号，George 博士建议“使用 HSP90 的组合 [是] 未来探索的潜在机会。”

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