普纳替尼（Ponatinib ）剂量减少策略优化了白血病的获益/风险状况

　　慢性粒细胞白血病 (CML) 中 t(9;22)(q34;q11) 平衡相互易位的分子结果是BCR-ABL1癌基因的产生。1过去几十年的研究最终开发出针对致癌激酶活性的有效疗法，包括新型酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，但对这些疗法的耐药性会给临床护理带来重大挑战。

       BCR-ABL1抑制剂普纳替尼的新证据

　　普纳替尼是一种很有前景的第三代 TKI，可抑制BCR-ABL1，无论有无任何耐药突变。2在关键的 2 期 PACE 试验中，研究人员发现，在接受重度治疗的耐药和不耐受慢性期 CML 患者中，每天一次 45 毫克的普纳替尼治疗与深度、持久的反应相关。

　　在 2021 年 ASCO 年会上，乔治亚癌症中心的医学博士 Jorge E. Cortes 介绍了对正在进行的 2 期 OPTIC 研究的主要分析结果(摘要 7000)。该研究包括 283 名对两种或多种 TKI 耐药或不耐受的慢性期 CML 患者，或具有BCR-ABL1 T315I突变的CML 患者。

　　该研究的参与者被随机选择接受每天一次的普纳替尼，起始剂量为 45 毫克、30 毫克或 15 毫克。Cortes 博士解释说，OPTIC 试验是第一项评估基于反应的剂量减少策略以优化 TKI 在慢性期 CML 患者中的获益风险比的研究。

　　在中位随访 32 个月时，近一半 (47%) 的患者仍在接受指定的治疗。在 1 年时，与随机选择的起始剂量为 30 mg 和 15 mg的患者相比，分配到起始剂量为 45 mg 的普纳替尼的患者比例更高 = 1%BCR-ABL1IS，该研究的主要终点(分别为 44% 对 29% 和 23%)。大约 44% 的患者开始服用 45 mg 后达到反应后将剂量减少至 15 mg，而开始服用普纳替尼30 mg 的患者中这一比例为 29%。

　　患有性疾病少，没有基线T315I与患者谁了比较突变经历了更大的效益与起始剂量为30毫克和15毫克T315I基线突变。

　　OPTIC 研究中的初始无进展生存率 (PFS) 和总生存率 (OS) 在三组之间相似。最高剂量组的 36 个月 PFS 概率更高，而 15 mg 起始组的 36 个月 OS 概率更高。

　　与分配给较低两个剂量的患者相比，以最高剂量开始治疗的患者比例更高 (19%)，因为治疗中出现的不良事件 (16% vs 14%)。

　　在 Ph 阳性急性淋巴细胞白血病中靶向 BCR-ABL1

　　除了普纳替尼在 CML 中的活性外，一些证据表明，在移植后使用第三代 TKI 也可以成为治疗成人 BCR/ABL1 阳性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的有效方法。

　　BCR-ABL-1 阳性 ALL，在 15% 至 30% 的 B 谱系 ALL 病例中发现，通常与不良结果相关。6许多 BCR-ABL-1 阳性 ALL 患者具有细胞因子受体或酪氨酸激酶的重排以及 Janus 激酶/信号转导器突变，这为靶向治疗可能带来益处开辟了一条途径。

　　俄克拉荷马大学斯蒂芬森癌症中心的讨论者 Matthew Wieduwilt 医学博士解释说，之前的研究发现，使用 TKI 普纳替尼、达沙替尼或伊马替尼进行“无化疗”诱导已成功减少诱导死亡和化疗毒性，特别是在 Ph+ ALL 中。

　　Wieduwilt 博士说，关于通过低强度治疗获得缓解后该怎么做的几个问题仍然存在。特别是，如何克服耐药机制(如T315I)的问题是一个紧迫的问题。

　　“普纳替尼克服了这种阻力，尽管还有其他潜在的方法，包括靶向方法，”他说。“消除 BCR-ABL1 突变的 TKI 抗性克隆，尤其是T315I突变，对于改善结果至关重要。”

　　新批准的可解决 TKI 耐药性的药物包括 T 细胞结合抗体 blinatumomab、抗体药物偶联物 inotuzumab ozogamicin 和细胞疗法 tisagenlecleucel。

　　关于针对 Ph+ ALL 的靶向方法，Wieduwilt 博士建议采用最小残留疾病/分子反应监测和分子/细胞遗传学风险评估的风险分层策略，可以在不影响治愈率的情况下降低治疗强度。

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