研究检查提高对 CLL 治疗方案耐受性的策略

　　布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 发病机制的 B 细胞受体信号通路中起着核心作用。鉴于 BTK 在 CLL 中的重要性，美国食品和药物管理局批准的 BTK 抑制剂，如依鲁替尼、阿卡替尼 和 泽布替尼，在过去十年中越来越多地使用，因为有证据表明它们在 B 细胞恶性肿瘤患者中具有较高的临床活性。

　　阿卡替尼和依鲁替尼的头对头比较

　　CLL 中最常用的 BTK 抑制剂，阿卡替尼和伊布替尼，特别活跃。第二代阿卡替尼是一种比伊布替尼更具选择性的 BTK 抑制剂，旨在克服与第一代 BTK 抑制剂相关的毒性。

　　在 2021 年 ASCO 年会的摘要报告中，俄亥俄州立大学综合癌症中心的医学博士 John C. Byrd 分享了在先前接受过治疗的患者中进行的阿卡替尼与伊布替尼的头对头试验的结果有 del(17p) 或 del(11q) 的 CLL。

　　患者被随机分配到每天两次口服阿卡替尼100 mg(268 名患者)或每天一次 420 mg 依鲁替尼(265 名患者)。中位年龄为 66 岁，参与者接受过两次先前治疗的中位数。

　　在中位 40.9 个月的随访中，每组的中位无进展生存期 (PFS) 为 38.4 个月，表明就疗效而言，阿卡替尼不劣于依鲁替尼 (HR 1.00, 95% CI [0.79, 1.27])。通过随访，两组均未达到中位总生存期 (OS)(HR 0.82，95% CI [0.59, 1.15])。阿卡替尼和伊布替尼组中分别约有 23.5% 和 27.5% 的患者在随访时死亡。

　　与依鲁替尼相比，阿卡替尼治疗的全级别房颤发生率显着降低(分别为 9.4% 和 16.0%;p = 0.023)。使用阿卡布替尼治疗还与较低的高血压(9.4% 与 23.2%)、关节痛(15.8% 与 22.8%)和腹泻(34.6% 与 46.0%)以及较高的头痛发生率(34.6% 与 22.8%)相关. 20.2%)和咳嗽(28.9% 对 21.3%)。阿卡替尼组中因不良事件而停止治疗的患者比例较低(14.7% 对 21.3%)。

　　Byrd 博士说：“这些结果表明，阿卡替尼通常比伊布替尼具有更好的耐受性和安全性，并且在先前接受过治疗的 CLL 患者中具有相似的疗效。”最终，这些发现可能支持在依鲁替尼因其治疗相关毒性而风险太大的情况下使用第二代阿卡布替尼。

　　一线依鲁替尼与维奈托克：新的 CAPTIVATE 发现

　　尽管存在不良事件的风险，但 II 期 CAPTIVATE 试验 (NCT02910583)固定剂量队列的最新发现表明，当与靶向药物联合使用时，依鲁替尼仍可作为 CLL 和小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的一线治疗方法。 BCL-2抑制剂维奈托克。研究结果由 Paolo Ghia, MD, PhD提出。

　　“依鲁替尼和维奈托克具有独特和互补的作用模式，可以协同作用从淋巴结和淋巴壁中动员 CLL 细胞，增强细胞杀伤，并消除静息细胞群，”Ghia 博士解释说，他的研究团队试图衡量这种协同效应在 CAPTIVATE 研究的新分析中。

　　Ghia 博士及其同事研究了 159 名先前未经治疗的 CLL/SLL 试验患者，这些患者接受了三个周期的依鲁替尼和随后的 12 个周期的口服依鲁替尼 420 毫克/天加口服维奈托克400 毫克/天。

　　经过 27.9 个月的中位研究期后，总体完全缓解 (CR) 率为 55%。大约 89% 达到 CR 的患者显示出持久 CR 的证据或持续 1 年或更长时间的反应持续时间。只有一名患者在 CR 7 个月后死亡。

　　固定剂量联合方案的总体反应率为 96%。此外，77% 的外周血患者和 60% 的骨髓患者记录了最佳的检测不到的微小残留疾病反应。此外，24 个月 PFS 为 95%，24 个月 OS 为 98%。

　　在伊布替尼导入期后，基线时具有高肿瘤溶解综合征风险的 34 名患者中的大多数 (94%) 转变为中等或低风险。最常报告的 3/4 级不良事件包括中性粒细胞减少 (33%)、高血压 (6%) 和中性粒细胞计数减少 (5%)。

　　Ghia 博士得出结论，固定剂量队列的新结果与先前报告的微小残留疾病队列的结果相结合，支持包含依鲁替尼和 venetoclax 的固定持续时间联合方案“作为全口服、每日一次” , 无化疗、固定持续时间的方案，可推动 CLL/SLL 患者产生深度、持久的反应。”他补充说，在 III 期 GLOW 研究 (NCT03462719)中，正在对老年患者进一步评估该组合。

　　Northwell 健康癌症研究所的讨论者 Jacqueline C. Barrientos 医学博士、MS 说，尽管依鲁替尼、阿卡替尼和维奈托克具有出色的疗效，但它们在临床实践中的使用需要与其潜在风险的知识相平衡。她补充说，这些药物的毒性特征会导致治疗中断，这会加剧疾病的进程。

　　“第二代 TKI 的开发为改善耐受性问题和提高依从性提供了机会，”巴里恩托斯博士说。她补充说，尽管仔细讨论治疗方法是合适的，但治疗方法的选择可能无法获得或负担不起。根据 Barrientos 博士的说法，未来的研究重点应集中在实现相同水平的耐受性和生存率，同时允许无治疗缓解。她指出，固定持续时间的方法对于提高整体耐受性也很重要：“当我们能够为患者提供耐受性更好的个体化治疗时，将实现最佳 CLL 治疗，并以‘固定持续时间’的形式给予，以最大限度地减少 CLL 的发展。不容忍、抵抗或进展。”

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