泽布替尼在 BTK 抑制剂不耐受 B 细胞恶性肿瘤中显示出令人鼓舞的耐受性和活性

　　根据 BGB-3111-215 2 期试验的结果，泽布替尼 (Brukinsa) 在既往接受过伊布替尼 ibrutinib (Imbruvica) 和/或阿卡替尼 (Calquence) 治疗的 B 细胞恶性肿瘤患者中显示出临床活性和耐受性在 2021 年泛太平洋淋巴瘤会议期间提出。

　　结果显示，当患者接受泽布替尼治疗时，依鲁替尼 (75%;n = 86/115) 和阿卡布替尼 (75%;n = 9/12) 发生的不可耐受不良事件 (AE) 未复发。在确实发生的依鲁替尼不耐受 AE 中，90% (n = 26/29) 以较低的严重程度复发;阿卡替尼不耐受 AE 的发生率为 33%(n = 1/3)。10% 的依鲁替尼不耐受 AE (n = 3/29) 和 67% (n = 2/3) 的阿卡替尼 不耐受 AE 发生在相同的严重程度，零 AE 发生在更高的严重程度。

　　此外，研究人员评估的疾病控制率 (DCR) 对接受研究超过 90 天的患者 (n = 48) 为 89.6%;客观缓解率 (ORR) 为 50.0%，完全缓解 (CR) 率为 2.1%，非常好的部分缓解 (VGPR) 率为 4.2%，部分缓解 (PR) 率为 33.3%，PR淋巴细胞 (PR-L) 率为 10.4%。疾病稳定 (SD)、疾病进展 (PD)、不可评估 (NE) 和未完成 (ND) 率分别为 39.6%、4.2%、2.1% 和 4.2%。达到最佳总体反应的中位时间为 12.4 周(范围，11-49)。

　　“这些数据表明，泽布替尼可能为血液系统恶性肿瘤对其他 BTK 抑制剂不耐受的患者提供一种治疗选择，”弗雷德哈钦森癌症研究中心的医学博士 Mazyar Shadman 和共同研究人员在数据的海报展示中写道。

　　虽然 BTK 抑制剂在 B 细胞恶性肿瘤患者中已被使用并已证明有效，但由于某些患者的 AE 中止，其使用存在局限性。这些中断也往往发生在患者治疗过程的早期。

　　泽布替尼是一种选择性 BTK 抑制剂，已被 FDA 批准用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)患者，目前正在其他 B 细胞肿瘤中进行研究。在 3 期 ASPEN 试验中，在华氏巨球蛋白血症 (WM) 患者中，泽布替尼与依鲁替尼的先前数据显示，泽布替尼与导致死亡的 AE 发生率较低(依鲁替尼为 1% 与 4.1%)、停药率(4.0% 与 9.2%)相关%)、剂量减少(13.9% 对 23.5%)、剂量保持(46.5% 对 56.1%)和较低的房颤/房颤发生率(2.0% 对 15.3%)。

　　在多中心、单臂、开放标签、2 期美国 BGB-3111-215 试验中，研究人员评估了泽布替尼对既往接受过治疗的 B 细胞恶性肿瘤的依鲁替尼和/或阿卡布替尼不耐受患者的疗效和安全性。主要终点是 AE 的复发和严重程度的变化;次要终点是研究者评估的 ORR、DCR、无进展生存期和患者报告的结果。

　　患者必须接受过先前的治疗并且患有慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)、WM、MCL 或对先前的 BTK 抑制剂不耐受的边缘区淋巴瘤 (MZL)。该研究分为 2 个队列：对伊布替尼不耐受(n = 50;队列 1)和对单独的阿卡替尼或阿卡替尼和伊布替尼不耐受(n = 40;队列 2)。入组后，患者在接受泽布替尼每天两次 160 mg 或每天 320 mg 之前的 14 天内接受筛查。治疗一直持续到疾病进展、不可接受的毒性、治疗同意书撤回或研究终止。

　　为了符合入选条件，患者必须满足伊布替尼/阿卡替尼不耐受，包括 2 级或更高的非血液学毒性超过 7 天，3 级或更高的非血液学毒性持续任何持续时间，3 级中性粒细胞减少伴感染或发烧，4 级血液学毒性持续到由于毒性而停止 BTK 抑制剂治疗，并且在开始泽布替尼之前 BTK 抑制剂毒性消退至 1 级或更低或基线。

　　阿卡替尼不耐受的其他标准包括：1 级或更高的非血液学毒性超过 7 天，1 级或更高的非血液学毒性持续至少 3 次反复发作，以及由于当前BTK抑制治疗。在开始使用泽布替尼治疗之前，患者还需要解决从 BTK 抑制到 0 级或基线的 1 级毒性。那些在任何 BTK 抑制剂上出现疾病进展的人都被排除在招募之外。

　　总体而言(n = 64)，65.6% 的患者患有 CLL，15.6% 患有 WM，9.4% 患有 SLL，4.7% 患有 MCL，4.7% 患有 MZL。中位年龄为 71 岁(范围，49-91)，54.7% 的患者为男性，57.8% 的患者 ECOG 体能状态为 0。先前治疗的中位数为 2(范围，1-12);85.9% 接受了单独的依鲁替尼治疗，12.5% 接受了依鲁替尼与另一种药物的联合治疗，10.9% 接受了单独的阿卡布替尼治疗。最近一次使用 BTK 抑制剂的中位时间为 9.2 个月(范围，0.5-73.7)。超过一半 (62.5%) 的患者接受了每天两次 160 毫克的泽布替尼剂量。

　　在数据截止日期 2021 年 3 月 21 日，7 名 (10.9%) 患者已停止使用泽布替尼，2 名 (3.1%) 因死亡和患者退出而停止研究(各 n = 1)。三名患者 (4.7%) 由于 AE 停止了泽布替尼治疗，其中没有一个是由于先前不耐受事件的复发。两名患者 (3.1%) 因 PD 停药，1 名 (1.6%) 因医生决定而停药，1 名 (1.6%) 因患者停药。共有 89.1% 的患者仍在接受治疗。

　　大多数患者 (96.9%) 仍在接受研究，中位泽布替尼暴露时间为 5.9 个月(范围，0.6-16.6)。中位随访时间为 6 个月(范围 0.7-16.6)。

　　按队列划分，队列 1(依鲁替尼不耐受)的 DCR 和 ORR 分别为 90.2% 和 51.2%;CR、VGPR、PR 和 PR-L 率分别为 2.4%、4.9%、34.1% 和 9.8%。SD、PD、NE 和 ND 率分别为 39.0%、2.4%、2.4% 和 4.9%。达到最佳总体反应的中位时间为 23.6 周(范围，11-49)。

　　在队列 2(阿卡替尼-/阿卡替尼-和依鲁替尼不耐受)中，DCR 为 85.7%，ORR 为 42.9%。有 0 个 CR 或 VGPR;PR 率为 28.6%，PR-L 率为 14.3%。SD、PD、NE 和 ND 率分别为 42.9%、14.3%、0% 和 0%。达到最佳总体反应的中位时间为 12.4 周(范围，12-26)。

　　其他数据显示，泽布替尼治疗后所有 4 级不耐受事件均未复发，包括中性粒细胞减少症 (n = 2)、丙氨酸转氨酶升高 (n = 1) 和天冬氨酸转氨酶升高 (n = 1)。共有 68.3% (n = 28/41) 的 3 级不耐受事件在使用泽布替尼后没有复发，而在复发的那些事件中，所有这些事件的严重程度都较低。

　　1 名患者发生了 20 次依鲁替尼不耐受事件和 7 次 阿卡替尼不耐受事件，并且在泽布替尼治疗中未复发。此外，头晕和失眠是依鲁替尼不耐受事件，发生在 1 名患者中，并且在使用泽布替尼时分别以相同的严重程度和较低的严重程度复发。

　　补充安全性结果显示，81.3% 的患者经历了至少 1 次 AE;10.9% 的患者中性粒细胞计数/中性粒细胞减少症减少，这是最常见的 3 级或更高 AE。28.1% (n = 18) 的 1 级 (21.9%) 或 2 级 (6.3%) 患者发生出血事件。一名患者出现 2 级纤颤，即依鲁替尼不耐受复发(3 级)。该患者接受了地高辛治疗，目前正在服用泽布替尼。

　　15 名(23.4%)患者经历了 1 级(1.6%)、17.2%、3 级(3.1%;COVID-19 和肠胃炎沙门氏菌)和 5 级(1.6%;COVID-19 相关肺炎)感染。

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