卡博替尼似乎是放射性碘难治性分化型甲状腺癌的一种有前景的新治疗选择

　　发现在放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (DTC) 患者中使用卡博替尼 (Cabometyx) 可显着延长无进展生存期 (PFS)，并且可能成为没有可用护理标准的患者群体的新治疗选择，根据第 3 阶段 COSMIC-311 试验 (NCT03690388) 的结果。

　　该研究的意向治疗人群(ITT;范围，3.4-9.2)和客观缓解率(ORR)ITT(OITT)人群(范围7.1-10.5)的中位随访时间为6.2个月.盲法独​​立放射学委员会 (BIRC) 对 PFS 的中期分析表明，ITT 人群中接受卡博替尼治疗的患者的中位 PFS 未达到(96% CI，5.7–不可估计)，而安慰剂组为 1.9 个月( 96% CI，1.8-3.6;HR，0.22;96% CI，0.13-0.36;P< .0001)。两组的 6 个月估计 PFS 率分别为 57%(96% CI，43%-69%)和 17%(96% CI，7%-30%)。

　　卡博替尼是几种酪氨酸激酶的抑制剂，在 DTC 中介导肿瘤生长和血管生成，此前已证明对许多预先治疗的实体恶性肿瘤(如肾细胞癌、肝细胞癌和甲状腺髓样癌)患者具有临床益处。2-4基于此，在COSMIC-311中评估了卡博替尼的安全性和有效性。

　　这项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究在 25 个国家的 164 家诊所进行，招募了年龄在 16 岁或以上、确诊为 DTC 且疾病可根据 RECIST 1.1 标准进行测量的患者。患者需要以前接受过或不符合碘 131 治疗的条件。那些以前接受过乐伐替尼 (Lenvima)、索拉非尼 (Nexavar) 和最多 2 种以前的 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗的人有资格参加这项研究。还需要 ECOG 体能状态为 0 或 1 以及足够的器官和骨髓功能。

　　患者按 2:1 随机分配至卡博替尼或安慰剂，并根据先前的乐伐替尼治疗和年龄进行分层。卡博替尼组的患者自行服用 60 毫克剂量的药物，安慰剂组的患者每天服用一次匹配剂量。

　　该研究的主要终点是前 100 名随机分配患者的 ORR 和总患者人群中的 PFS，两者均由 BIRC 评估。其他预设的疗效终点包括总生存期 (OS)、反应持续时间 (DOR) 和血清甲状腺球蛋白浓度的变化，所有这些都在 OITT 和 ITT 队列中进行了评估。

　　入组时间为 2019 年 2 月 27 日至 2020 年 8 月 18 日，数据截止日期为 2020 年 8 月 19 日。 总共评估了 277 名患者的资格，其中 187 人被纳入接受卡博替尼(n = 125)或安慰剂(n = 62)。ITT 人群的中位年龄为 66 岁。大多数患者之前曾接受过乐伐替尼 (63%) 或索拉非尼 (60%) 的治疗，24% 的患者之前曾接受过这两种药物的治疗。总共有 76% 的患者在接受任一药物作为他们最近的治疗时经历了疾病进展。

　　该研究的其他数据表明，接受卡博替尼治疗的 OITT 人群中有 15%(n = 67;99% CI，5.8%-29.3%)通过 BIRC 确认有部分反应，而安慰剂组中没有确认反应(n = 33;99% CI，5.8%-29.3%;P= .0028);没有发现差异具有统计学意义。在数据截止时，卡博替尼队列的中位 DOR 尚未达到，1 名患者出现疾病进展。此外，在至少 1 次基线后目标病变评估的卡博替尼队列中，76% (n = 44/58) 的目标病变减少，而安慰剂队列中为 29% (n = 9/31)。

　　在数据截止时，卡博替尼组中有 14% 的人死亡，安慰剂组中有 23% 的人死亡。任一治疗组均未达到中位 OS(95% CI，NE-NE)(HR，0.54;95% CI 0.27-1.11)。卡博替尼组 6 个月时的估计 OS 率为 85%(95% CI , 75.0-91.0) 和 73% (95% CI, 58.4%-83.7%) 在安慰剂组。总共有 2% 的卡博替尼队列和 6% 的安慰剂队列继续接受后续治疗，这不包括交叉接受开放标签卡博替尼的安慰剂组患者 (31%)。

　　在截止时，89 名患者继续接受卡博替尼治疗，26 名患者继续接受安慰剂治疗。两组中止治疗的最常见原因是疾病进展。导致卡博替尼剂量减少的最常见不良反应 (AE) 是掌跖红斑感觉障碍 (19%)、腹泻 (10%) 和疲劳 (7%) 与疲劳 (2%)、呼吸困难 (2%)、吞咽困难(2%) 和瘙痒 (2%) 安慰剂组。

　　任何级别的 AE 发生在 94% 的实验组和 93% 的安慰剂组，而 3/4 级 AE 分别发生在 57% 和 26% 的两组中。两组中最常见的 3/4 级 AE 包括掌跖红斑感觉障碍(10% 对 0%)、高血压(9% 对 3%)、疲劳(8% 对 0%)、腹泻(7% 对 0%)、和低钙血症(7% 对 2%)。

　　2021 年 2 月，FDA 授予卡博替尼一项针对放射性碘难治性 DTC 患者的突破性治疗指定。5该指定基于 3 期 COSMIC-311 试验的中期分析结果，该试验提供了具有临床意义的数据以支持在该患者人群中使用卡博替尼。

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