阿伐曲波帕免疫性血小板减少症 (ITP) 临床开发计划期间发生的血栓栓塞事件的表征

　　背景：ITP 管理通常需要在当前一线治疗(皮质类固醇或静脉注射免疫球蛋白)之外的后续治疗。使用血小板生成素受体激动剂 (TPO-RAs) 作为二线治疗代替脾切除术或利妥昔单抗，已变得越来越普遍，并得到美国血液学会 (ASH) 近期指南 (Neunert, 2019) 的支持。

　　TPO-RAs 艾曲波帕(ELT) 和 罗米司亭(ROMI) 已用于 ITP 患者十多年，而 阿伐曲波帕(AVA) 最近于 2019 年 6 月获得批准。 与罗米司亭不同，罗米司亭是每周一次的办公室注射阿伐曲波帕是一种在家服用的口服药物。艾曲波帕带有关于肝毒性的黑框警告，是一种螯合剂。为了减轻螯合对药代动力学特征的临床相关影响，艾曲波帕必须在含有多价阳离子(如钙或镁)的餐前两小时或餐后四小时给药。阿伐曲波帕不需要肝功能监测，并且在研究中未证明有肝毒性。此外，阿伐曲波帕与食物一起服用，没有食物类型限制，因为它不会螯合多价阳离子。

　　血栓栓塞事件 (TEE) 在 ITP 中并不少见，研究表明，多达 8% 的患者会出现动脉或静脉事件(Sarpatwari，2010 年;Vianelli，2013 年)。作为增强内源性血小板生成的药物，TPO-RA 作为一类可能会增加血栓栓塞的风险，此类事件发生在各种 TPO-RA ITP 研究中。然而，除了与 ITP 相关的固有风险之外，TPO-RA 对血栓栓塞事件造成的风险增加的原因尚不清楚。

　　目标：表征整个阿伐曲波帕 ITP 临床开发计划中发生的 TEE。

　　方法：进行了4 项评估 ITP 患者阿伐曲波帕的研究(两项 2 期和两项 3 期试验)。共有 128 名患者接受了阿伐曲波帕治疗，平均暴露时间≥180 天。TEE 的发生是在这些研究中受到密切监测的特别关注的不良事件。在每次 TEE 时，收集以下信息：血小板计数、阿伐曲波帕剂量、事件研究日期和其他可能增加血栓栓塞风险的病史和生活方式因素。有动脉或静脉血栓形成史和超过 2 个显着危险因素的患者被排除在 3 期研究之外。

　　结果：9/128 (7%) 接受阿伐曲波帕治疗的患者共发生 11 次 TEE，其中一名患者发生 3 次事件。没有注意到事件的聚集，脑血管意外是发生在一名以上患者(发生在 2/11 患者中)的唯一特定事件。在 TEE 时观察到血小板计数的变化，范围为 19,000 - 571,000/µL。两名患者在血小板计数 >400,000/µL 时发生事件，而在 PC <50,000/µL 时发生五次事件。血栓栓塞事件的发生时间为研究第 8 天至第 335 天，没有关于药物暴露持续时间和 TEE 发生的明确模式。9 名发生血栓栓塞事件的患者中有 8 名在其病史中有其他潜在影响因素，包括冠状动脉和脑血管疾病，遗传易感性，如 Factor V Leiden、烟草使用、抗磷脂抗体阳性和恶性肿瘤。11 起事件中有 3 起被认为与阿伐曲波帕治疗无关，而 8 起事件被认为可能与阿伐曲波帕相关。血栓栓塞事件在阿伐曲波帕的日剂量范围为 10 - 40 mg 时被注意到。在 ITP 开发计划中没有发现死亡。

　　结论：通过阿伐曲波帕治疗观察到的 tTEE 通常发生在低于正常上限 (450,000/µL) 的 PC 处，与药物剂量、研究药物的不同天数无关，并且通常与其他风险因素相关。无法确定关于阿伐曲波帕治疗血栓栓塞事件发生的明确模式。对其他 TPO-RA 和 TEE 的分析得出了类似的结论，即血小板计数与药物剂量之间缺乏相关性。临床医生应仔细监测 PC 并评估每位接受 TPO-RA 治疗的患者发生血栓栓塞的风险。耀品国际仿制版阿伐曲泊帕已经上市，有需要的患者可联系医康行获取购买渠道。

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