阿伐曲波帕免疫性血小板减少症 (ITP) 临床开发计划的功效分析：与安慰剂和艾曲波帕的比较

　　以下1次的故障ITP的管理ST线治疗，例如皮质类固醇或静脉注射免疫球蛋白，不断发展。使用血小板生成素受体激动剂 (TPO-RA) 作为后续治疗方法已变得越来越普遍，这得到了美国血液学会最近的指南  的支持。口服 TPO-RA 艾曲波帕 (ELT) 具有既定的疗效特征，但也带有 FDA 的肝毒性黑框安全警告，需要监测肝功能。此外，艾曲波帕 作为螯合剂，因此需要在餐前两小时或餐后四小时服用含有多价阳离子(如钙或镁)，以减轻对药代动力学特征的临床相关影响。

　　阿伐曲波帕(AVA) 是一种口服 TPO-RA，批准用于 ITP 患者 (Pts)，在临床研究中未显示出诱导肝毒性，并且不需要监测肝功能。阿伐曲波帕不螯合多价阳离子，因此与食物一起服用，对膳食成分没有限制。

　　评估阿伐曲波帕在其临床开发计划中的疗效概况，包括四项 2 和 3 期研究，包括之前未报告的研究 305 的结果，这是一项阿伐曲波帕和艾曲波帕的头对头比较试验，由于入组而提前终止挑战。

　　进行了两项 2 期研究，评估 ITP 中的阿伐曲波帕。CL-003 研究是一项为期 28 天的固定剂量范围评估，采用安慰剂 (PBO) 对照，CL-004 研究是 CL-003 研究的 6 个月延续，允许对所有参与者进行阿伐曲波帕剂量滴定。评估阿伐曲波帕的两项 3 期试验也在 ITP Pts 中进行，包括研究 302 一项为期 6 个月的安慰剂对照研究，以及研究 305，一项为期 6 个月的随机艾曲波帕非劣效性试验，试图招募 286 Pts，但已停止由于基于所需的内窥镜检查和艾曲波帕的商业可用性的注册挑战(23 名注册)而提前。进行了来自这些研究的各种功效分析，以了解不同患者群体中阿伐曲波帕反应在 PBO 和艾曲波帕方面的一致性。

　　在不同的研究中评估了 128 名接受阿伐曲波帕、22 名接受安慰剂和 11 名接受艾曲波帕治疗的患者。99.2% 的患者使用阿伐曲波帕治疗至少 7 天，63.3% 的患者继续治疗至少 180 天，平均暴露持续时间为阿伐曲波帕206.4 天，而艾曲波帕为 73.5 天，安慰剂为 54.9 天。具体而言，对于研究 305，在核心研究中招募了 12 个阿伐曲波帕和 11 个艾曲波帕Pt，平均药物暴露持续时间分别为 15.6 周(中位数 13.1)和 10.5 周(中位数 6.9)，并且入选人群的基线特征相似(年龄、性别、种族、基线 PC、脾切除状态或同时使用 ITP 药物)。

　　在 2 期研究(CL-003 和 CL-004)中，血小板反应的中位累积周数(PC ≥ 50,000/µL)分别为 11.0 (阿伐曲波帕) 和 0.0 (PBO) (p=0.0079);在研究 302 中为 12.4 (阿伐曲波帕) 和 0.0 (PBO) (p<0.0001);在研究 305 中分别为 5.1 (阿伐曲波帕) 和 0.0 (ELT) (p=0.33)(平均值分别为 5.4 和 4.3)。在研究 305 中，5 名艾曲波帕患者因治疗效果不足而退出，而只有 1 名阿伐曲波帕患者。在 CL-003 研究中，55.2% 的阿伐曲波帕和 0% 的 PBO Pts 在第 7 天达到 PC ≥ 50,000/µL，尽管这个数字在阿伐曲波帕20mg Pts 中增加到 80%，这是该剂量中评估的最高剂量范围研究。研究 302 中 65.6%阿伐曲波帕和 0% PBO Pts 以及研究 305 中 45.5%阿伐曲波帕和 36.4% 艾曲波帕Pts 在第 8 天达到 PC ≥ 50,000/µL。有趣的是，如表 2 所示，平均和中位数 PC 以及 PC 相对于基线的变化都在第 2 周开始在数值上分开，有利于研究 305 中的阿伐曲波帕。由于第 8 周及以后的研究人群有限(8阿伐曲波帕和第 4第 8 周的 艾曲波帕分)。与阿伐曲波帕患者相比，在研究 305 期间出现出血症状的艾曲波帕患者数量更多(9 对 6)，尽管两组均未发现 WHO 3 级或更高级别的出血。在研究 305 中，阿伐曲波帕和艾曲波帕之间的治疗紧急、治疗相关和 3+ 级不良事件相似。

　　阿伐曲波帕开发计划中累积的疗效数据表明，在不同国家进行的不同研究之间具有一致的效果。尽管由于研究人群有限，很难得出明确的结论，但比较阿伐曲波帕和艾曲波帕的头对头数据为个人解释提供了机会。

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