劳拉替尼的早期循环肿瘤 (ct) DNA 动力学和疗效

　　背景：与克唑替尼相比，第三代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂劳拉替尼显着改善了先前未经治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)患者 (pts) 的无进展生存期 (PFS) 和总体/颅内反应。正在进行的随机 3 期 CROWN 研究 (NCT03052608)。为了确定额外的分子生物标志物分析是否与疗效相关，我们评估了与临床结果相比的早期 ctDNA 动态。

　　方法：在筛选 (SC)、第 4 周(第 2 周期、第 1 天 [C2D1])、第 24 周 (C7D1) 和治疗结束时前瞻性收集血浆样本用于 ctDNA 分析。使用Guardant360分析ctDNACDx (Guardant Health, Inc., Redwood City, CA, USA)。计算ALK改变(融合和/或突变)的平均变异等位基因分数 (VAF)和在每个时间点检测到的总体改变和纵向平均变化 (dVAF) 作为 (VAFC2D1) – (VAFSC);dVAF <0 表示第 4 周 ctDNA 降低。根据 dVAF 评估客观肿瘤反应和 PFS。在第 24 周重复这些分析与 ctDNA 结果。分子反应深度和/或 ctDNA 清除与临床结果之间的其他相关性分析正在进行中。

　　结果：ctDNA 分析中包括的 255 名患者中的 232 名在 SC 和第 4 周提供配对样本：劳拉替尼组为 118/130 (90.8%)，克唑替尼组为 114/125 (91.2%)。在 SC 的 122/232 (52.6%) 患者中检测到ALK改变(来自劳拉替尼组的 62/118 [52.5%])但在第 4 周时仅 19/232 (8.2%)(来自第 4 周的 8/118 [6.8%]劳拉替尼臂)。与 SC 相比，两个治疗组中第 4 周ALK改变的平均 VAF显着降低(劳拉替尼 -1.54，克唑替尼 -1.25;两者P<0.0001;臂间P=0.4239)。在劳拉替尼组中，在完全或部分缓解的患者中，第 4 周的平均 VAF 与 SC 相比显着降低(dVAF -1.53​​;n=47;P<0.0001)或病情稳定(dVAF -1.37;n=12;P=0.0304)。在克唑替尼组中观察到类似的结果。在 dVAF <0 的ALK改变患者中，使用劳拉替尼 (n=59) 和使用克唑替尼 (n=58) 时，肿瘤大小筛查的平均百分比变化为 -40.8%。只有 2 名患者的 dVAF ≥ 0，均来自克唑替尼组。劳拉替尼组 (n=62) 未达到dVAF <0 的ALK改变患者的中位 PFS，克唑替尼组 (n=58) 为 7.4 个月 (95% CI，7.2-9.3)。在第 24 周ALK改变的 dVAF 分析中观察到类似的反应和 PFS 数据。

　　结论：早期 ctDNA 动力学可以预测劳拉替尼在先前未经治疗的ALK阳性 NSCLC 患者中的疗效。4 周时 ctDNA 减少的幅度可能与更好的反应和更长的 PFS 相关。这些发现进一步支持了动态 ctDNA 监测在ALK阳性 NSCLC 中的应用。

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