循环肿瘤 DNA 以研究 ALK TKI 治疗肺腺癌的耐药机制和克隆进化。

　　背景：第一代、第二代 ALK TKI 和第三代 TKI(劳拉替尼)的序贯治疗已广泛应用于ALK阳性肺癌。然而，获得性耐药通常是由继发性ALK突变驱动的，需要进一步探索。循环肿瘤 DNA 是一种非侵入性方法，可以从多个转移部位检测肿瘤来源的 DNA，已成为评估肿瘤遗传进化和分析 TKI 耐药性的有前景的策略。

　　方法：从 2014 年 2 月至 2020 年 4 月，共 116 名接受ALKTKI 治疗的患者的进展后血浆样本被收集并使用靶向基因组进行测序。该队列中使用的 ALK TKI 包括克唑替尼(第一代)、色瑞替尼(第二代) - 代)、艾乐替尼(第二代)、布加替尼(第二代)、恩沙替尼(第二代)和劳拉替尼(第三代)。

　　结果：在该ALK阳性肺腺癌队列中，49.1% 为女性，其余为男性，中位年龄为 52 岁(范围为 20 至 79 岁)。超过一半的患者接受了一种以上的 ALK TKI 治疗。最常见的ALK融合类型是EML4-ALK，包括EML4-ALKv1(E13; A20, 37/116, 31.9%) 和EML4-ALKv3(E6a/b; A20, 49/116, 42.2%)。TP53(29.1%, 41/141) 是除ALK之外最常见的突变基因。ALK抑制剂进展的患者中经常发现的继发突变是ALK突变 L1196M 和 G1202R。ALKG1202R在v3融合患者中比v1更常见(25.8% vs 0%;P<.001)，而ALKL1196M在v1中比v3更常见(20.8% vs 3.2%;P=.005)。

　　同时，与第一代和第三代 ALK TKI 相比，在第二代 ALK TKI 进展的患者中发现 G1202R 的比例更高(11.3% vs 0% 和 9.1%)，而在第一代​​ ALK TKI 进展的患者中发现 L1196M (9.1% 对 1.9% 和 4.5%)。其他鉴定的二次突变是ALKF1174C/V/L、E1210K/Q、D1269A、D1203N 和 L1122M/V。复合ALK突变(≥2 个并发ALK与第一代 (12.1%) 和第二代 (20.8%) ALK TKI 相比，第三代 ALK TKI 劳拉替尼 (36.4%) 复发的患者更常见突变)。使用连续血浆标本，克隆进化分析显示，5 名患者在连续 ALK TKI 治疗后发生了复合ALK突变，并鉴定出两个新的ALK复合劳拉替尼耐药突变 D1203N+I1171N 和 F1174C+G1202R。

　　结论：序贯进展后血浆标本的基因分型表明，序贯第一代、第二代和第三代 ALK 抑制剂治疗可加速 ALK 耐药突变的积累，并可能导致治疗难治性复合 ALK 突变。最佳一线 TKI 的选择对于实现更有效的长期策略和防止出现靶向耐药非常重要。

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