间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂在晚期非小细胞肺癌中的耐药性

　　简介：间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼和劳拉替尼被批准用于 ALK 重排的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)。然而，耐药机制在很大程度上仍不清楚。

　　方法：这项前瞻性多中心研究使用靶向下一代测序分析了 ALK TKI 进展后 NSCLC 患者的游离 DNA (cfDNA) 和/或癌组织。分析了患者的临床病理特征和治疗结果。

　　结果：总共招募了 88 名患者;分析了 31 个癌症组织和 90 个 cfDNA 样本。在 32 例对克唑替尼耐药的癌症中发现了 5 个(16%)ALK 突变(L1196M ×2、I1171T、D1203N、G1269A/F1174L)和 3 个可能的旁路突变(NRAS G12V、EGFR R108K、PIK3CA E545K)。在 18 例色瑞替尼耐药癌症中发现了 4 个 (22%) ALK 突变(G1128A、G1202R、G1269A、I1171T/E1210K)和 3 个可能的旁路突变(KIT D820E、MET E1012*、EGFR P265_C291del)。

　　在 24 例艾乐替尼耐药癌症中发现了 4 个(17%)ALK 突变(G1202R ×2、W1295C、G1202R/L1196M)和 1 个可能的旁路突变(EGFR P753S)。在 18 例耐劳拉替尼的癌症中发现了两个 (11%) ALK 突变 (G1202R/G1269A ×2) 和 2 个可能的旁路突变 (BRAF V600E, MET D1246N)。在同时具有配对组织和 cfDNA 样本的患者中(n = 20)，分别在 9 (45%) 和 6 (30%) 个病例中发现了突变;一致率为 45%。

　　结论：ALK TKI 耐药机制存在异质性;在不到三分之一的患者中发现了 ALK 突变。可能赋予劳拉替尼耐药性的复合 ALK 突变可能发生在克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼耐药的肺癌中。

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