白血病患者米哚妥林药物敏感性的基因组标志物

　　研究人员已将急性髓系白血病确定为一种异质性恶性肿瘤，其 NPM1、DNMT3A 和 FLT3 中最常见的基因组改变。米哚妥林是 FDA 批准用于 AML 的第一个 FLT3 抑制剂，是接受诱导化疗的 FLT3 突变患者的标准治疗。由于存在一系列反应，研究人员假设 FLT3 以外的生物因素可能在药物敏感性中发挥作用，并且选择 FLT3-ITD 阴性样本也可能表现出敏感性。

　　该研究的作者发表在Oncotarget 上，对原发性和复发性 AML 样本进行了体外药物敏感性筛选，并进行了相应的靶向测序和 RNA 测序。正如预期的那样，他们观察到 FLT3-ITD 突变与米哚妥林敏感性之间的相关性，并观察到 ​​KRAS 和 TP53 突变与 FLT3-ITD 阴性样品中的米哚妥林抗性相关。此外，他们确定了在敏感与抗性样本中差异表达的基因，而与 FLT3-ITD 状态无关。

　　在 FLT3-ITD 突变样品中，RGL4、致癌基因和 Ras-Raf-MEK-ERK 级联调节剂的过度表达，区分了敏感样品的耐药性。

　　俄勒冈健康与科学大学的 Mara W. Rosenberg 博士说：“急性髓系白血病 (AML) 是一种异质性恶性肿瘤，最常见于 60 岁以上的人群。”FLT3 突变发生在大约 30% 的新发 AML 病例中，其中 25% 是 ITD 突变，5% 是酪氨酸激酶结构域点突变。根据 2017 年欧洲白血病网络指南，完整的诊断检查应包括筛查是否存在 FLT3 突变，以及突变型与野生型等位基因的比率。

　　有许多过去和现在的临床试验研究酪氨酸激酶抑制剂对 FLT3 突变 AML 的活性，包括舒尼替尼、米多林、来他替尼、索拉非尼、波那替尼、克瑞诺拉尼、吉尔特替尼和奎扎替尼。预测耐药性发展的因素包括最初存在多个白血病克隆、低 FLT3 突变等位基因比率或 FLT3 激酶域中的其他主要突变。

　　作者假设在 FLT3-ITD突变之外还有其他基因组改变和基因表达变化，可以影响 AML 样本对米多林的耐药性或敏感性，并旨在进一步表征这些因素。

　　Rosenberg 研究小组写道，“我们确定了与中牛磺酸反应相关的基因组改变，而与 FLT3-ITD 状态无关，提出联合治疗中的 Ras-Raf-MEK-ERK 抑制可以限制对米多林的耐药性，并表明在整个 AML 人群中米哚妥林可能对具有某些表达谱的患者有治疗作用。”

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