帕纳替尼可对抗耐药性最强的慢性粒细胞白血病类型

　　在当前版本的《新英格兰医学杂志》上报道的一项 I 期临床试验中，一种研究药物阻止了慢性粒细胞白血病 (CML) 中先前不可战胜的突变。

　　试验中所有 12 名患有慢性期 CML 和 T315I 突变的患者在接受普纳替尼治疗后都具有完全的血液学反应(血液中没有 CML 细胞)。11 人骨髓中的 CML 细胞显着减少，9 人获得了完整的细胞遗传学反应——骨髓中没有细胞。

　　T315I 存在于多达 20% 的患者中，并阻止了其他三种成功的 CML 药物通常与突变蛋白连接的对接站。

　　普纳替尼还在具有T315I 以外的突变或未检测到突变的更广泛的患者群体中引起了高反应率。在 65 名处于疾病不同阶段的复发性或耐药性 CML 或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者中，67% 的其他突变和 46% 的无突变实现了完全细胞遗传学反应。

　　试验首席研究员 Jorge Cortes 医学博士说：“普纳替尼 是一种很有前景的新疗法，适用于已经没有选择的患者，其对其他耐药突变和没有已知突变的患者的活性表明该药物具有广泛的疗效。”在德克萨斯大学 MD 安德森白血病系。

　　Cortes 将在 12 月举行的第 54 届 ASH 年会和博览会上报告普纳替尼的关键 II 期临床试验结果。

　　美国食品药品监督管理局于接受了ARIAD Pharmaceuticals的新药申请，以加快对普纳替尼用于耐药或不耐受CML或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的审查。

       靶向治疗成功案例

　　CML 是由异常基因BCR-ABL引起的，当两条染色体在细胞分裂过程中从 BCR 和 ABL 基因交换部分 DNA 时就会发生这种情况。这种异常被称为费城染色体，由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白会导致白细胞的过度产生，这是 CML 的特征。BCR-ABL 是一种酪氨酸激酶，一种通过将磷酸基团连接到其他蛋白质上而充当开关的蛋白质。

　　药物伊马替尼(格列卫)的发现彻底改变了 CML 的治疗。现在大约 90% 的患者存活至少五年，高于伊马替尼之前的大约 50%。两种第二代药物尼罗替尼 (Tasigna) 和达沙替尼 (Sprycel) 比伊马替尼更有效。每个都可以用于一线治疗。

　　“伊马替尼是一种极好的药物，但 30-40% 的 CML 患者对其产生耐药性，”科尔特斯说。“尼罗替尼和达沙替尼对 40-50% 的这些患者有效。”

　　临床前实验表明普纳替尼对 BCR-ABL 和所有已知的蛋白质突变形式起作用。

       普纳替尼对已知突变和无突变有活性

　　I 期试验在 5 个中心招募了 81 名血癌患者，其中 60 名患有 CML，5 名患有费城染色体阳性 ALL。这些患者患有复发性或耐药性疾病，91% 的患者接受过至少两种获批药物的治疗。中位随访时间为 56 周。

　　在 43 名慢性期 CML 患者中，42 人有完全的血液学反应，31 人(72%)有主要细胞遗传学反应，27 人(63%)有完全细胞遗传学反应(骨髓中没有 CML 细胞)和 19 人(44%)达到主要的分子反应。

　　具有主要细胞遗传学反应的慢性期患者的反应持续时间为 8 至 117 周，中位持续时间尚未达到。

　　在诊断后 0 至 5 年内接受治疗的患者比在诊断后 5 至 24 年内接受普纳替尼治疗的患者有更好的缓解率。

　　在具有非 T315I 突变的 15 名慢性期 CML 患者和 13 名未检测到突变的慢性期 CML 患者中，超过 60% 实现了主要的细胞遗传学反应。

　　在分析时，所有 12 名患有 T315I 的慢性期 CML 患者仍在研究中。

　　在 22 名晚期 CML(加速或急变期)患者中，8 名有主要的血液学反应，7 名有主要的细胞遗传学反应，2 名有主要的分子反应。

　　7 名患者患有晚期 CML 和 T315I 突变。两个实现了主要的血液学反应，两个主要的细胞遗传学反应和两个主要的分子反应。

　　剂量递增试验开始于每天口服 2 mg 的普纳替尼剂量，范围高达 60 mg。研究人员确定了 45 毫克的剂量。

　　最常见的非血液学副作用是 1 级或 2 级较低的皮肤病、疲劳和恶心。11 名患者发生胰腺炎，其中 8 名患者发生严重不良事件。11 人中有 9 人经历了 1 次胰腺炎发作，只有 2 人停止治疗。

　　12 名急性髓系白血病患者也参加了试验。另一篇论文将讨论这些结果。

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