RET 抑制剂塞尔帕替尼的肺癌试验在 RET 基因融合患者中实现持久反应

　　对于以 RET 基因融合为标志的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，在 I/II 期 LIBRETTO-001 试验的大多数参与者中，靶向治疗塞尔帕替尼具有良好的耐受性并实现了持久的客观反应或肿瘤缩小，根据得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员的说法。

　　在既往未经治疗的患者中，客观缓解率 (ORR) 为 85%，而那些接受过至少先前基于铂类化疗的患者的 ORR 为 64%。对于脑转移患者，大脑中的 ORR 为 91%。

　　今天发表在《新英格兰医学杂志》上的LIBRETTO-001 的结果导致美国食品和药物管理局于 5 月批准了塞尔帕替尼用于治疗 RET 改变的肺癌和甲状腺癌。

　　“基因组引导的精准肿瘤学改变了多种激酶驱动肿瘤的格局，肺癌是典型的例子。然而，我们之前没有任何药物专门批准用于 RET 融合阳性非小细胞肺癌，”说资深作者 Vivek Subbiah，医学博士，研究性癌症治疗学副教授。“在不到三年的时间里，从首次人体试验到获得 FDA 的批准，证明了患者从这种治疗中受益匪浅，但没有有效的选择。”

       评估选择性 RET 抑制剂以满足未满足的重大需求

　　当含有 RET 基因的染色体的一部分断裂并与另一条染色体重新连接时，就会发生 RET 融合，从而产生能够促进癌症生长的融合蛋白。RET 改变发生在大约 2% 的 NSCLC、10-20% 的甲状腺乳头状癌 (PTC) 和绝大多数甲状腺髓样癌 (MTC) 中。多达一半的 RET 融合阳性癌症转移到大脑。

　　该试验的联合首席研究员 Subbiah 解释说，几种靶向疗法，如卡博替尼和凡德他尼，对 RET 改变具有辅助活性，但临床试验发现非小细胞肺癌患者从这些药物中获益有限。

　　该研究报告了参与开放标签国际试验的 144 名晚期 NSCLC 患者的结果。主要终点是由独立审查委员会评估的 ORR，次要终点包括安全性、颅内反应、反应持续时间和无进展生存期 (PFS)。研究者评估的结果与独立审查者的结果没有显着差异。

　　该试验包括以前未经治疗的患者 (39) 和至少接受过铂类化疗的患者 (105)。之前接受过治疗的患者中位数为 3 线，包括免疫检查点阻断治疗超过一半。在两个队列中，试验参与者为 57.6% 的白种人、32.6% 的亚洲人、5.6% 的黑人、2.8% 的其他人和 1.4% 的未知人。参与者的中位年龄为 61岁，女性占 58.3%，男性占 41.7%。

　　在既往接受过治疗的患者中，2% 的患者完全缓解，62% 的患者部分缓解，29% 的患者病情稳定。中位缓解持续时间为 17.5 个月，63% 的缓解持续中位随访 12 个月。中位 PFS 为 16.5 个月。

　　在以前未经治疗的患者中，85% 的患者有部分反应，10% 的患者病情稳定。在 6 个月时，90% 的缓解持续存在，在分析时既未达到中位缓解持续时间，也未达到中位 PFS。

　　在这项研究中，11 名患者有可测量的脑转移。其中 10 名患者 (91%) 在大脑中看到了客观反应，包括 3 名完全反应。CNS反应的中位持续时间为 10.1 个月。

　　3 级或更高级别的最常见不良事件是高血压 (14%)、转氨酶升高 (13%)、天冬氨酸转氨酶升高 (10%)、低钠血症 (6%) 和淋巴细胞减少 (6%)。4 名患者因治疗相关的不良事件而停止了塞尔帕替尼治疗。

       在甲状腺癌患者中也报告了强烈反应

　　在 LIBRETTO-001 的其他队列中，塞尔帕替尼还在 RET 改变的甲状腺癌中显示出活性，包括具有 RET 突变的 MTC 和具有 RET 融合的乳头状/间变性甲状腺癌，具有相似的安全性。

　　在 MTC 患者中，既往未治疗患者的 ORR 为 73%，接受过靶向治疗的患者的 ORR 为 69%。在先前接受过治疗的乳头状/间变性甲状腺癌患者中，ORR 为 79%。这些数据今天也发表在新英格兰医学杂志上，Subbiah 和 Maria Cabanillas 医学博士，内分泌肿瘤和激素紊乱教授，作为共同资深作者。

　　“数据显示这些患者受益于这种治疗，与多激酶抑制剂和化疗相比，它是安全的，”Subbiah 说。“在具有检测 RET 和其他基因融合的能力的一线肺癌和甲状腺癌中继续实施强有力的分子筛查策略，对于识别可能受益于塞尔帕替尼等特异性靶向治疗的患者至关重要。”

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