布加替尼率先提供对克唑替尼后 ALK 阳性肺癌的 1 年以上控制

　　大约 3-5% 的肺癌是由 ALK 基因的变化引起的。2011 年，FDA 加速批准了针对这些 ALK 变化的药物克唑替尼。然而，仍然存在两个主要问题：克唑替尼不能进入大脑，因此无法靶向中枢神经系统中的 ALK 阳性肺癌，以及癌症的遗传多样性允许能够抵抗该药物的亚群的后期生长，导致新的增长。作为回应，研究人员一直在积极开发下一代 ALK 抑制剂。

　　在克唑替尼失败后使用的下一代 ALK 抑制剂布加替尼 180 毫克/天的多中心 222 人 2 期临床试验结果显示，54% 的反应率和 12.9 个月的无进展生存期。(较低剂量时效果较低。)结果发表在《临床肿瘤学杂志》上。

　　“这种更高剂量的布加替尼显示出与克唑替尼后其他下一代 ALK 抑制剂相当的反应率，但这很重要——这种益处的持续时间似乎明显更长，”医学博士 D. Ross Camidge 说， Joyce Zeff 是 CU 癌症中心肺癌研究主席和 CU 医学院胸部肿瘤学主任。卡米奇是该论文的资深作者。

　　事实上，Camidge 指出，在发表时，参与该试验的许多患者继续经历癌症控制，而且最近在学术会议上发表的结果表明，布加替尼治疗 ALK 阳性肺癌的中位无进展生存期可能会降低接近 16 个月。

　　“一旦癌症对克唑替尼产生抗药性，其他下一代 ALK 抑制剂可控制癌症约 7 个月或约 9 个月。该出版物显示 12.9 个月的无进展生存期和我们的更新数据显示更长时间的控制表明这些药物并不完全相同，”卡米奇说。

　　这项研究以及来自 1 期试验的数据显示，相同剂量下的活性相当，副作用相对较少，导致 FDA 于 4 月 28 日批准布加替尼作为 ALK 阳性非小细胞肺癌的二线疗法，

　　克唑替尼、布加替尼和其他下一个 ALK 抑制剂是一类被称为“激酶抑制剂”的药物的成员，这些药物旨在通过限制各种致癌蛋白的能量获取来使与各种致癌蛋白相关的信号沉默。在这种情况下，所有 ALK 抑制剂首先旨在阻止由 ALK 融合基因异常表达引起的蛋白质信号传导，这是所谓的 ALK 阳性肺癌的根本原因。与克唑替尼相比，下一代 ALK 抑制剂都具有更好的大脑渗透性，并在 ALK 中的一系列不同突变上发挥作用，这些突变作为对克唑替尼的耐药机制而出现。然而，它们可能不会都以相同的程度穿透大脑，并且它们可能不会对相同范围的抗性突变起作用。

　　由于克唑替尼之后这些下一代药物的反应率趋于相似，Camidge 假设所有药物都对最常见的耐药机制起作用。“然而，受益的持续时间似乎在这些新药之间确实存在差异，可能更多地取决于它们抑制不太常见的 ALK 突变的能力 - 否则将在下个月或下个月出现的第二种和第三种耐药机制在那之后，”卡米奇说。“与许多其他下一代药物相比，布加替尼的耐药机制覆盖范围更广，尤其是在更高剂量时。因此，您对耐药机制的覆盖范围越广，您控制疾病的时间就越长。”

　　Camidge 还看到了潜在的希望，因为 brigatinib 在最近的研究中的益处随着其剂量的增加而增加。由于该药物通常耐受性良好，副作用很少，因此明显的含义是患者可能能够以更高的剂量更长时间地控制他们的癌症。此外，“除了本试验中的 90 和 180 毫克之外，我们可能在未来有潜力进一步探索患者体内剂量的增加，”卡米奇说，这意味着如果癌症在用布加替尼治疗后进展，而不是停药，有可能通过进一步增加剂量来再次控制癌症(尽管需要更多的研究)。

　　这与导致肺癌的许多其他基因变化形成鲜明对比。例如，“在 EGFR 肺癌中，耐药性会将靶向治疗的敏感性转变为数量级——只是将药物剂量加倍不会产生任何影响。但对于 ALK，其中一些耐药机制正处于您所需要的尖端可以抑制和增加剂量可能会将癌细胞推向临界点。”

　　由于下一代 ALK 抑制剂对大脑中 ALK 阳性肺癌的活性更强，并且对有助于癌症抵抗克唑替尼的基因变化具有更好的活性，因此出现了新的问题，例如，“如果我们不等待抵抗，而是等待先使用下一代 ALK 抑制剂?”卡米奇问道。“这会让患者比顺序使用药物更有优势吗?”

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