布加替尼的有希望的试验表明，所有下一代 ALK 抑制剂可能并不相同

　　在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 2015 年年会上报告的 I/II 期临床试验结果显示，研究药物布加替尼治疗 ALK+ 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的结果很有希望，78 名 ALK+ 患者中有 58 名对治疗有反应，包括 70 名在先前使用克唑替尼(第一种获得许可的 ALK 抑制剂)治疗后出现疾病进展的患者中的 50 名。先前接受克唑替尼治疗的患者的无进展生存期 (PFS) 为 13.4 个月。

　　“尽管仍处于早期试验阶段，但布加替尼在克唑替尼后约 70% 的 ALK 阳性患者中显示出客观缓解率，并且显示出大约一年的无进展生存期。这些结果是该领域中最好的，为 ALK 阳性肺癌患者带来了很多希望，”科罗拉多大学癌症中心胸部肿瘤学主任、该试验的首席研究员 D. Ross Camidge 医学博士说。

　　此外，关于脑部受累患者的药物活性的可靠数据正在出现。许多肺癌试验传统上将基线时脑转移的患者排除在外，期望转移的存在会产生负面结果，进而可能导致药物失败的出现。在早期认识到大脑作为新药活性之间潜在差异化因素的重要性之后，brigatinib 试验包括未经治疗的脑转移患者，显示 15 名脑肿瘤患者中有 8 名脑肿瘤的大小减少了 30% 以上在 33 名仅具有较小病变的患者中，有 11 名大于 10 毫米且脑转移消失。脑转移的中位时间为 15.6 个月。

　　基于这些有希望的早期结果，由 Ariad Pharmaceuticals, Inc. 开发的 brigatinib 最近获得了美国食品和药物管理局 (FDA) 的突破性疗法认定，用于治疗肿瘤对克唑替尼耐药的 ALK+ 转移性非小细胞肺癌患者。

　　“许多靶向癌症治疗都有致命弱点，这是癌症可以用来逃避药物的一种或多种特定方式——要么通过大脑生长，要么通过一系列不同的克唑替尼耐药机制。我们现在看到了布加替尼涵盖了许多这些“逃避机制”，可能会提供更好、更持久的疾病控制，”卡米奇说。

　　该药物是一种口服化合物，可抑制 ALK 的活性，当其通过基因重排参与时，可以推动癌症的生长和存活。ALK 重排发生在大约 4% 的肺癌中。

　　一般来说，布加替尼的耐受性良好，但在一小部分病例中，可能会出现早发性肺部症状，患者会迅速出现呼吸急促和氧气依赖。这些症状出现在 14% 的起始剂量为 180 毫克的患者中，但只有 4% 的患者以 90 毫克开始，包括那些在治疗一周后升级到 180 毫克的患者。

　　“除了剂量效应之外，控制这种罕见副作用的另一个关键突破来自科罗拉多州对一名患者的精心管理。通过支持他度过 3-5 天的症状，他迅速适应了环境，并能够坚持下去。从那以后就没有问题了。症状会自行消失。这让我们想到，也许我们可以通过让人们以较低的剂量度过早期阶段，然后在一切安定下来后再增加剂量，从而将风险降至最低，”卡米奇说。

　　一项比较持续 90 毫克药物剂量的 II 期试验正在进行中，90 毫克药物持续一周，然后升级到 180 毫克。

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