寻找导致癌症耐药性的突变

　　UT西南科学家领导的一项新研究表明，使用病毒故意突变产生癌症驱动蛋白的基因可以揭示不可避免地对靶向它们的抗癌药物产生的抗性。该研究结果在线发表于癌症研究，可以帮助研究人员开发绕过耐药性的药物，验证新的药物靶点，或更好地了解药物与其靶蛋白之间的相互作用。

　　“我们相信这种方法将是对抗癌症治疗耐药性的一个非常有用的工具，并且可能在药物开发的其他各种领域具有潜力，”研究负责人、药理学副教授 Ralf Kittler 博士说。 Eugene McDermott 人类成长与发展中心和 Harold C. Simmons 综合癌症中心。Kittler 博士与内科和药理学教授、Hamon 肿瘤治疗研究中心主任和 Simmons 癌症中心成员 John D. Minna 医学博士共同领导了这项研究。

　　靶向治疗代表了多种肿瘤类型癌症治疗的重大进展，包括专门改变驱动肿瘤生长和扩散的癌蛋白功能的药物。它们通常是低毒性的口服药物，可缓解症状并延长生存期。然而，基特勒博士解释说，这些药物有一个明显的缺点：随着肿瘤变得耐药，它们会随着时间的推移失去效力，因为负责靶向癌蛋白的基因不可避免地发生突变，产生不再与药物结合的蛋白质。例如，非小细胞肺癌患者通常使用抑制称为表皮生长因子受体 (EGFR) 的蛋白质的药物进行治疗，从而提供巨大的临床益处;不幸的是，这些肿瘤中的大多数会在大约一年内对治疗产生抗药性。这种反应导致此类 EGFR 靶向药物的第二代、第三代甚至第四代版本试图克服这种耐药性。

　　尽管存在预测将在癌症靶基因中发生的突变的方法——朝着开发可以攻击产生的突变蛋白的药物迈出的重要一步——但这些方法繁琐、昂贵、耗时，或者只能预测有限类型的突变，称为一个点突变，基特勒博士解释说。

　　为了寻找更好的方法来预测治疗耐药性，研究人员开发了一种他们称之为 LentiMutate 的技术。这种方法依赖于一类称为慢病毒的病毒来引起突变。与人类细胞和许多其他病毒相比，慢病毒吸收 RNA 并将其转化为 DNA，同时感染其靶细胞，最终产生蛋白质;然而，这个过程本质上是容易出错的，会在产生的 DNA 中产生突变错误。

　　Kittler 博士和他的同事使用一种经过改造使其更容易出错的慢病毒，使用该载体将 EGFR RNA 插入人体细胞，从而使细胞产生这种蛋白质的突变版本。然后，他们给细胞注射了一种常用的 EGFR 抑制剂吉非替尼，以寻找耐药细胞。通过对耐药细胞中引入的单基因进行测序，研究人员能够识别出几种使 EGFR 对第一代抗 EGFR 药物吉非替尼产生耐药性的突变，包括之前在人类患者中发现的突变。

　　进一步的实验表明，LentiMutate 能够识别对第四代抗 EGFR 药物奥希替尼产生耐药性的突变，奥希替尼现在是 EGFR 突变非小细胞肺癌的标准治疗。该方法还确定了导致对伊马替尼耐药的突变，伊马替尼是一种靶向 BCR-ABL1 蛋白的药物，可驱动慢性粒细胞白血病，以及 AMG 510，一种靶向 KRAS 蛋白的特定突变形式的药物，可驱动非小细胞肺癌。

　　Kittler 博士指出，通过 LentiMutate 识别这些突变可以大大加快开发可与耐药突变蛋白结合的新药物的过程，因此需要数周而不是数年的时间。LentiMutate 还可以以不同的方式用于药物开发：确认新药作用于目标蛋白而不是不同的蛋白，帮助研究人员更好地了解药物如何与其目标相互作用，或开发新类型用于治疗癌症以外的各种其他疾病的药物。

　　“通过对患者的肿瘤进行测序以识别特定蛋白质以进行治疗的精准医学已经彻底改变了癌症治疗。然而，我们需要患者治愈，而不仅仅是从这种靶向治疗中受益 10 到 15 个月，”明纳博士说.“要做到这一点，我们需要处理耐药性突变，包括开发新药，而 LentiMutate 为我们的研究装备提供了一个重要的新工具，以帮助解决这一紧迫的问题。”

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