新生物标志物可识别对精准治疗无反应的侵袭性淋巴瘤患者

　　一个由 Penn Medicine 研究人员组成的团队发现的一种新生物标志物可以识别出不太可能对靶向治疗依鲁替尼产生反应的侵袭性淋巴瘤患者。这是一项临床上可操作的发现，将有助于指导医生对患有活化 B 细胞弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (ABC-DLBCL) 的患者进行正确的治疗，这些患者在BCL10 基因中具有这些新暴露的突变。

　　研究结果于在第 62 届美国血液学会年会暨博览会的全体科学会议上公布(摘要 #3)。Kojo SJ Elenitoba-Johnson, MD, Peter C. Nowell, MD, 宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院教授和个性化诊断中心主任，是共同作者。

　　“这是一种以前被低估的抵抗机制，”Elenitoba-Johnson 说。“依鲁替尼本来是此类患者的候选者，但如果他们有这些BCL10突变，则应优先考虑另一种治疗途径。”

　　依鲁替尼是一种靶向疗法，可阻断一种称为“布鲁顿酪氨酸激酶”的蛋白质，该蛋白质是帮助 B细胞茁壮成长的途径的一部分。阻断 BTK 可以使 B 细胞(包括癌性 B 细胞)死亡或阻止它们分裂。该药物已被证明可用于治疗复发性和难治性淋巴瘤和白血病，但并非全部。

　　研究人员发现，BCL10 的突变会促进异常信号通路，使细胞能够绕过药物的封锁。

　　正常的BCL10 与另外两种称为 CARD11 和 MALT1 的蛋白质结合以触发 NF-kB 信号传导，这在正常 B 细胞功能中很重要。然而，BCL10 中的突变破坏了这一途径，其实现机制尚不清楚。研究人员发现，使用包括冷冻电子显微镜在内的许多复杂技术，突变的BCL10 可能与其他细胞罪魁祸首共同推动淋巴瘤的生长和对治疗的抵抗，但尚不清楚这些是什么。

　　这就是 Penn Medicine 研究人员进来的地方，他们在称为基于质谱的蛋白质组学分析技术方面拥有深厚的专业知识，可以进一步深入研究蛋白质复合物的细微差别。他们确定了新的相互作用物——包括 NF-κB2 和 TAB1——它们显示了细胞如何能够通过辅助信号来逃避药物。如果这个过程是一场接力赛，在一个“正常”的病人身上，这种药物会从第一名选手的手中敲出指挥棒来阻止癌症。但是由于这些突变，来自另一支球队的一名跑步者拿着新的接力棒猛扑过去帮助完成比赛。

　　Elenitoba-Johnson 说：“切断顶部信号并不重要，因为这种蛋白质现在已经获得了一种新能力，可以颠覆该药物在含有这些突变的淋巴瘤中有效充当抑制剂的机制。”

　　这些发现增加了越来越多的癌症遗传驱动因素，这些因素继续帮助为淋巴瘤患者制定治疗计划。DLBCL 是最常见的成人淋巴瘤亚型，在美国每年有超过 25,000 例新病例。ABC-DLBCL 是其最具侵略性的形式之一。

　　“精准医学是目标，基于遗传学和其他因素的个体化治疗让我们能够在正确的剂量和正确的时间使用正确的药物治疗正确的疾病，”Elenitoba-Johnson 说。“确定这些新机制可以加强对此类淋巴瘤患者的治疗。”

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