RB1 基因突变是 CDK 4/6 抑制剂乳腺癌治疗临床耐药的基础

　　一个多机构研究小组已经确定了可能是乳腺癌 CDK 4/6 抑制剂治疗获得性耐药的潜在新机制。报告了他们发现的新突变在 RB1 基因中，CDK 4/6 抑制剂靶向通路的关键部分，在患有激素受体 (HR) 阳性乳腺癌的女性中，其肿瘤在 CDK 4/6 抑制剂治疗中进展。

　　“CDK 4/6 抑制剂改变了 HR 阳性乳腺癌的治疗前景，据估计，美国已有超过 70,000 名患者接受了帕博西尼的治疗，帕博西尼是获得 FDA 批准的三种此类药物中的第一种，”Aditya 说Bardia，医学博士，公共卫生硕士，MGH 癌症中心，该研究的共同资深作者。“然而，经过数月的治疗后，患者的肿瘤最终会进展。控制耐药性发展的机制尚不清楚，我们的合作团队首次报告 RB1 突变的出现有望导致进一步的研究和开发靶向甚至预防临床耐药性的治疗策略。”

　　抑癌基因 RB1(成视网膜细胞瘤)基因调节细胞周期——导致细胞分裂的过程——而 CDK4 和 CDK6 酶阻断 RB1 活性，这会导致不受控制的细胞增殖和生长。CDK 4/6 抑制剂针对这一过程，但与许多靶向治疗药物一样，在几个月的治疗反应后会产生耐药性。巴蒂亚和他的同事对谁收到CDK 4/6抑制剂治疗侵袭性HR阳性，HER2阴性乳腺癌三名患者报告的癌症在MGH肿瘤中心，古斯塔夫鲁西研究所或者美国肿瘤。

　　这三人在接受过几种类型的先前治疗后都发生了转移，并且在开始 CDK 4/6 抑制剂治疗(帕博西尼(Ibrance)或瑞博西尼(Kisqali))之前，他们的肿瘤已经进行了基因分型。当他们的肿瘤在用 CDK 4/6 抑制剂治疗后进展时，重复基因分型确定了几个新的 RB1 突变，这些突变导致 RB1 功能丧失，从而对 CDK 4/6 抑制剂产生耐药性。作者指出，虽然他们的发现并未证明突变引起耐药性，但三个不同机构的研究人员对这些突变的检测支持了它们在临床耐药性中的潜在作用，并验证了其他中心在细胞系和动物模型研究中的观察结果。 CDK 4/6 抑制剂抗性细胞或肿瘤中 RB1 功能的丧失。

　　关于是否可以预防或延迟对 CDK 4/6 抑制剂的耐药性，Bardia 说，“临床前研究表明，在 CDK 4/6 抑制剂和激素联合治疗中加入 PI3K 抑制剂可以预防或延迟 CDK 4/6 抑制剂耐药性;然而，需要验证在临床研究中。虽然联合治疗可增强疗效，还可以增强毒性。我们都在热切期待从正在进行的临床试验评估三联结果治疗内分泌治疗，一个CDK 4/6抑制剂和PI3K抑制剂或下游 mTOR 抑制剂——在转移性乳腺癌中.” 

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