研究表明生物标志物可以预测哪些 ER 阳性乳腺癌患者对一线治疗反应最好

　　治疗雌激素阳性乳腺癌 (ER+) 患者的两个挑战是无法预测谁会对标准疗法有反应，以及导致治疗中断的不良事件。德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的一项研究揭示了有关生物标志物视网膜母细胞瘤蛋白 (Rb) 和细胞质周期蛋白 E 如何指示哪些患者对当前一线治疗反应最佳的新信息。

　　该研究还发现，将当前疗法与自噬抑制剂结合使用将导致使用标准疗法剂量的五分之一，这可以显着减少与该疗法相关的副作用。  

　　由帕博西尼组成的标准治疗通常具有不良副作用，并且并非所有 ER+ 患者对治疗都有反应。帕博西尼抑制称为 CDK4 和 CDK6 (CDK4/6) 的蛋白质，肿瘤细胞通过激活自噬来逃避这种抑制，自噬过程使癌细胞即使在缺乏营养的情况下也能茁壮成长。通过在表达正常 Rb 和核细胞周期蛋白 E 的细胞中将帕博西尼 与自噬抑制剂联合使用，帕博西尼的剂量显着降低。

　　实验放射肿瘤学教授 Khandan Keyomarsi 博士领导的一个团队展示了 CDK4/6 和自噬抑制剂如何协同诱导 Rb 阳性细胞质细胞周期蛋白 E 阴性癌症中的细胞衰老。CDK4/6 抑制剂已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准。

　　“我们的发现可能会影响大多数 ER+ 和 HER2 阴性乳腺癌，约占晚期乳腺癌的 60%，”Keyomarsi 说。“我们首次证明了 Rb 和细胞质周期蛋白 E 状态对预测对这一类患者当前标准一线治疗(激素治疗加 palbociclib)的反应有很强的影响。我们还发现，通过抑制该途径例如自噬导致肿瘤细胞逃避 palbociclib 生长抑制，CDK4/6 抑制剂更有效。”

　　细胞周期检查点蛋白(如 CDK4/6)的失调是癌症的关键标志，导致细胞生长和肿瘤形成不受控制。一些 CDK4/6 抑制剂，包括帕博西尼、瑞博西尼和玻玛西林，已在许多实体瘤的临床前和临床研究中显示出潜力。帕博西尼已在晚期 ER+ 乳腺癌的 II 期和 III 期试验中显示出益处，与来曲唑或氟维司群等药物相比，无进展生存期增加了一倍，目前正在其他实体瘤中进行临床评估。

　　“通过癌症基因组图谱提供的数据显示，大约 35% 的患者的 CDK4/6/cyclin D 通路发生了改变，使他们成为靶向 CDK4/6 的理想人群，”Keyomarsi 说。“我们的研究表明，CDK4/6 的抑制和自噬途径协同在体外和体内、乳腺和其他实体瘤中诱导持续的生长抑制和衰老，并表明自噬抑制如何显着降低治疗乳腺癌所需的帕博西尼剂量患者。我们相信这种新策略可以提高其他 CDK4/6 抑制剂治疗的疗效，如瑞博西尼和 玻玛西林。”

　　该团队的研究结果表明，在临床前模型中，Rb 和细胞周期蛋白 E 状态如何预测对 CDK4/6 和自噬抑制组合的反应，并且自噬阻断成功逆转了对 帕博西尼的耐药性。

　　“ 帕博西尼耐药性是这种治疗的一个重要限制，即使瞬时反应和反应延长已经形成 FDA 批准的基础，它也不能治愈并且不会延长生存期，”Keyomarsi 说。“我们的研究提供的证据表明，当根据 Rb 和细胞周期蛋白 E 亚型状态进行选择时，激素受体阴性癌症甚至非乳腺癌恶性肿瘤模型可以对帕博西尼和自噬抑制的组合产生反应，这代表了这些疾病的全新治疗机会癌症。”

　　Keyomarsi 及其同事基于这一临床前和临床证据预测未来的临床研究，旨在开发转化和临床应用。

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