第一项研究表明，针对乳腺癌中的特定基因组突变可改善结果

　　根据最新的研究结果，使用 α 特异性磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂阿培利司靶向激素受体阳性 (HR+) HER2 阴性 (HER2-) 晚期乳腺癌患者的常见突变可显着提高无进展生存期。

　　“阿培利司是第一种在乳腺癌患者的基因组亚组中显示出益处的药物，”主要作者、法国维勒瑞夫 Gustave Roussy 研究所的肿瘤学家和医学肿瘤学教授 Fabrice André 说。他解释说：“我们已经有了靶向 HER2 的药物——靶向 HER2 蛋白——但直到现在，肿瘤基因组学的应用还没有真正进入乳腺癌的实际治疗，与黑色素瘤或肺癌不同。”

　　约40%患者有HR +乳腺癌有PIK3CA基因突变，激活PI3激酶途径，导致癌症的发展和抗内分泌治疗。阿培利司(BYL719) 是一种口服 PI3K 抑制剂，具有 α 特异性。“PI3 激酶的 α 异构体是一种在乳腺癌中发生突变的异构体。以前的 PI3K 抑制剂针对所有四种异构体，因此存在很多毒性，”安德烈指出。之前使用阿培利司进行的 1 期试验显示出有希望的初步疗效和可控的安全性。

　　SOLAR-1 试验随机分配了 572 名患有 HR+、HER2-晚期乳腺癌的绝经后女性或男性;当测试肿瘤组织时，341 人具有 PIK3CA 突变。患者具有良好的体能状态(东部肿瘤协作组 (ECOG) 状态为 ?1)并且已接受过一种或多种先前的激素治疗，但未接受晚期乳腺癌的化疗。他们以前没有接受过氟维司群，或任何 PI3K、Akt 或 mTOR 抑制剂，也没有同时接受抗癌治疗。

　　患者被随机分配至口服阿培利司(300 毫克/天)或安慰剂加肌肉注射氟维司群(每 28 天和治疗周期 1 的第 1 天和第 15 天服用 500 毫克)。主要终点是在肿瘤组织中检测到 PIK3CA 突变患者的局部无进展生存期 (PFS)。

　　结果显示，随机分配到阿培利司的 PIK3CA 突变患者的 PFS 几乎是安慰剂组的两倍。在中位随访 20.0 个月时，阿培利司组的中位 PFS 为 11.0 个月，而安慰剂组为 5.7 个月(风险比 0.65，95% 置信区间 [CI] 0.50 至 1.25，p=0.00065)。

　　超过三分之一 (36%) 的可测量 PI3KCA 突变晚期乳腺癌患者 (n=262) 对阿培利司加氟维司群有反应，而安慰剂/氟维司群组的总体反应率为 16% (p=0.0002)。没有 PI3KCA 突变的患者的局部评估 PFS 的次要终点未达到预定义的概念验证终点(HR0.85，95% CI 0.58-1.25，中位数 7.4-5.6mo)。

　　安德烈说：“阿培利司为具有 PI3KCA 突变的 HR+ HER2-晚期乳腺癌患者提供了延长预期寿命的潜力。”但他警告说：“就目前而言，随访时间很短，所以我们不能说是否有长期生存益处。但 阿培利司增加了无进展生存期，这有望转化为结果的改善。”

　　意大利普拉托医院肿瘤内科系主任 Angelo Di Leo 教授在评论 ESMO 的研究时说：“这是第一个显示 PI3K 抑制剂联合内分泌治疗具有临床相关益处的试验。具有 PIK3CA 突变的 HR+ HER2- 晚期乳腺癌患者。”

　　Di Leo 补充说：“下一个关键步骤将是了解何时以及如何将这种化合物纳入当前的治疗算法——预先，结合内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂，或在疾病进展后依次进行内分泌疗法和 CDK4/6 抑制剂的组合。”他告诫说，该研究的局限性在于，只有少量患者接受了 CDK4/6 抑制剂的预处理，这已成为这种情况下的新护理标准。

　　阿培利司 最常见的副作用是高血糖，安德烈说可以用二甲双胍、恶心、食欲下降和皮疹来控制。他说：“没有危及生命的毒性或预计会影响生活质量的主要毒性。这很好，因为 alpelisib 是一种应该在化疗前给药的药物。”

　　考虑到更广泛的影响，安德烈说：“这项研究为乳腺癌的临床基因组学打开了大门，这是第一项表明基于患者肿瘤基因组谱——特别是 PI3KCA 突变——的治疗可以改善结果的研究。”他预测：“这些结果将对实践产生重大影响，因为我们必须对乳腺癌进行基因组检测。”

　　Di Leo 表示同意：“如果 PI3K 抑制剂成为晚期乳腺癌患者的治疗选择，那么使用血浆样本(液体活检)评估 PIK3CA 突变将成为标准护理，这是一种非侵入性程序的显着优势。”

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