两种联合疗法可缩小超过一半患者的黑色素瘤脑转移

　　对两种联合疗法的高反应率为一组转移性黑色素瘤患者提供了潜在的新选择，这些患者在最近的治疗进展中基本上被排除在外——那些疾病已扩散到大脑的患者。

　　德克萨斯大学 MD Anderson 的主要研究人员在 ASCO 年会上介绍了两种免疫疗法和另一种靶向疗法的联合方案，在单独的多中心临床试验中，至少 50% 的患者显着缩小了转移性脑肿瘤癌症中心。

　　“这些令人鼓舞的结果突显了新的治疗选择的可能性和新的希望，对于我们的脑转移患者来说，这是该疾病导致死亡的主要原因，”副教授 Hussein Tawbi 医学博士说黑色素瘤医学肿瘤学博士和免疫疗法试验的负责人。

　　Tawbi 说，临床试验方案通常要么排除这些患者，要么要求他们首先接受脑肿瘤的放射治疗，然后才能服用实验性药物。实际效果是实际上被排除在许多有前途的调查研究之外。

　　“目标是加速对这些患者的全身治疗，”Tawbi 说。“这些试验表明你可以在没有辐射的情况下在大脑中做出反应。”大约 70% 的 IV 期或转移性黑色素瘤患者最终会发生脑转移。

　　“除了表明这些组合安全有效之外，这些结果还证明了对患有脑转移的黑色素瘤患者进行临床试验的总体可行性，最终将为这些患者提供更多的治疗方法，”医学博士迈克尔戴维斯说。 D.，黑色素瘤医学肿瘤学副教授和 MD Anderson 的黑色素瘤登月计划的联合负责人。

　　Davies 和 Tawbi 是 MD Anderson 团队的一员，他们专注于改善黑色素瘤脑转移的治疗。他们设计并领导了这些临床试验。

　　在过去的六年里，一波新药——包括免疫疗法和靶向疗法——延长了转移性黑色素瘤患者的生命。然而，由于担心这些药物是否会影响大脑中的肿瘤，再加上这些患者历来预后不佳，导致药物开发人员将未经治疗的脑转移患者排除在所有临床试验之外，这些临床试验导致美国食品和药物管理局批准这些代理。

　　虽然其他患者的总体中位生存期从 9 个月的基数开始攀升，但肿瘤已扩散到大脑的患者的进展速度较慢，他们的中位生存期在历史上为 4-5 个月。

     检查点抑制剂，持久反应

　　Tawbi 报告了 CHECKMATE-204 研究的初始疗效结果。所有患者均接受可阻断 T 细胞上 CTLA-4 检查点的伊匹单抗与抑制 PD1 检查点激活的纳武单抗联合治疗。否则，两个检查点都会关闭 T 细胞，从而阻止抗肿瘤免疫反应。这两种药物都是靶向抗体的输注。

　　Tawbi 报告了前所未有的结果，迄今为止在试验中接受治疗的 75 名患者中有 41 名(54%)的脑肿瘤显着缩小。16 名患者获得了完全缓解——所有肿瘤均消失。重要的是，在 9 个月的随访中，41 名应答者中只有一名出现疾病进展，Tawbi 指出，这是持久应答的强烈迹象，这是这些药物对转移性黑色素瘤患者有效时的标志。

　　治疗大脑肿瘤的一个挑战是让药物通过血脑屏障，这是一种紧密密封的血管，可以保护大脑免受血源性毒素的泄漏。看来这种治疗可能有效，因为免疫检查点药物治疗的是可以穿过屏障的 T 细胞，而不是直接击中的肿瘤。

　　Tawbi 说，免疫疗法给脑肿瘤患者带来了另一个潜在风险。当检查点封锁起作用时，肿瘤会因免疫反应而发炎，并且在缩小之前通常会膨胀。

　　“在大脑的封闭空间中，炎症和肿胀可能会导致额外的神经系统副作用，”Tawbi 说。“在联合试验中，我们没有看到神经系统事件的增加，只是我们在没有脑转移的患者中发现的毒性范围有所增加。”

　　52% 的患者发生了严重的治疗相关副作用，即 3 级或 4 级不良事件，并且得到了安全管理，这是接受联合治疗的黑色素瘤患者的典型特征。一名患者死于与治疗相关的心脏炎症。

     靶向治疗1-2拳

　　戴维斯介绍了 COMBI-MB 临床试验的结果。试验中的所有患者都患有带有 BRAF V600 突变的转移性黑色素瘤，这是这种癌症中最常见的致癌突变，发生在大约一半的患者中。患者接受靶向 BRAF600 突变的达拉非尼和结合并抑制 MEK 1 和 2 的曲美替尼。BRAF 和 MEK 都是 RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路中的蛋白激酶，可调节细胞生长。它们被批准作为口服单一药物和联合治疗转移性或不能手术的黑色素瘤。

　　该试验包括四组不同的患者，他们的 BRAF 突变类型各不相同;他们之前是否接受过脑转移治疗;以及脑转移的症状是否得到控制。试验中最大的一组患者有 BRAF V600E 突变，他们的脑肿瘤没有预先治疗，脑转移引起的症状得到控制。

　　Davies 报告说，该组 76 名患者中有 44 名(58%)的脑肿瘤显着缩小，其中 4 名完全缓解。在试验中的其他三组中也观察到了类似的结果，尽管这些组要小得多(每组 16-17 名患者)。

　　虽然这种反应率接近之前在无脑转移患者中观察到的反应率，但脑肿瘤控制的持续时间更短。平均而言，反应持续 6-7 个月，这与之前无脑转移患者试验的平均持续时间约一年形成对比，与伊匹单抗和纳武单抗的结果形成对比。

　　“用达拉非尼和曲美替尼治疗在患者中产生了令人印象深刻的初始活性。重要的问题是我们如何使反应持续更长时间，”戴维斯说。将这些药物与其他治疗相结合，包括放射或阻断已在脑转移中特异性识别的其他途径的药物，是一种潜在的方法。戴维斯补充说，也可以探索更高剂量的达拉非尼和曲美替尼作为改善结果的策略。

　　截至 6 月 4 日，COMBI-MB 试验结果在线发表在Lancet Oncology 上。

     下一步

　　戴维斯和Tawbi注意额外的随访是有必要更全面地衡量这些组合对黑色素瘤的影响，患者有脑转移。然而，这些初步结果强烈支持在这个研究不足的人群中进行前瞻性临床试验的可行性，并强调了继续研究以进一步改善结果的必要性。

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